Przegląd

Rodzina białek Wnt obejmuje dużą liczbę bogatych w cysteinę glikoprotein. Białka Wnt aktywują kaskady transdukcji sygnału poprzez trzy różne szlaki, kanoniczny szlak Wnt, niekanoniczny szlak planarnej polaryzacji komórek (PCP) oraz niekanoniczny szlak Wnt/Ca2+.

Wnt obejmuje zróżnicowaną rodzinę wydzielanych, modyfikowanych lipidami glikoprotein sygnałowych o długości 350-400 aminokwasów. Typem modyfikacji lipidowej, która występuje na tych białkach jest palmitoilacja cystein w konserwowanym wzorze 23-24 reszt cysteinowych. Palmitoilacja jest konieczna, ponieważ inicjuje kierowanie białka Wnt do błony plazmatycznej w celu wydzielania oraz umożliwia białku Wnt wiązanie się z receptorem dzięki kowalencyjnemu przyłączeniu kwasów tłuszczowych. Białka Wnt ulegają również glikozylacji, która polega na przyłączeniu węglowodanów w celu zapewnienia prawidłowego wydzielania. W sygnalizacji Wnt, białka te działają jako ligandy do aktywacji różnych ścieżek Wnt poprzez parakrynne i autokrynne szlaki.

Białka te są wysoce konserwowane przez gatunki. Można je znaleźć u myszy, ludzi, xenopus, zebrafish, drosophila i wielu innych.

Rysunek 1. Struktura krystaliczna białka Wnt8

Członkowie rodziny Wnt

Tabela 1. Produkty związane z rodziną Wnt

.

Tabela 2. Członkowie rodziny Wnt.

Funkcje komórkowe

WNT4 jest zaangażowany w kilka cech ciąży jako cel downstream BMP2. Na przykład, reguluje proliferację komórek zrębu endometrium, przeżycie i różnicowanie. Procesy te są niezbędne dla rozwoju embrionu. Ablacja u samic myszy powoduje subpłodność, z defektami w implantacji i decidualizacji. Na przykład, zmniejsza się reaktywność na sygnalizację progesteronową. Ponadto postnatalne różnicowanie macicy charakteryzuje się zmniejszeniem liczby gruczołów i rozwarstwieniem nabłonka luminalnego.

Non-kanoniczny Wnt5a okazał się również wiązać z Ror1/2, RYK i RTK w zależności od kontekstu komórki i receptora, aby pośredniczyć w wielu funkcjach, począwszy od proliferacji komórek, polarności, różnicowania i apoptozy.

WNT6 odgrywa rolę w tworzeniu i dojrzewaniu różnych struktur embrionalnych, a mianowicie serca płodu, ściany brzusznej ciała i struktur pochodnych somitów. Wnt6, poprzez kanoniczny szlak sygnałowy Wnt, hamuje indukcję kardiogennej mezodermy. Z tego powodu inhibitory Wnt6, takie jak Cerberus, muszą być obecne, aby umożliwić indukcję komórek.

Gen WNT7A nie tylko kieruje rozwojem osi przednio-tylnej w żeńskich drogach rodnych, ale także odgrywa krytyczną rolę w patteringu mięśni gładkich macicy i utrzymaniu funkcji macicy u dorosłych. Jest również wrażliwy na zmiany w poziomie hormonów steroidów płciowych w żeńskich drogach rodnych.

WNT10A i inny członek rodziny, gen WNT6, ulegają silnej koekspresji w liniach komórkowych raka jelita grubego. Nadekspresja genu może odgrywać kluczową rolę w kancerogenezie poprzez aktywację szlaku sygnałowego WNT-beta-katenina-TCF.

Rola w chorobie

Gen WNT1 był pierwotnie uważany za gen kandydujący dla zespołu jouberta, autosomalnego recesywnego zaburzenia z hipoplazją móżdżku jako cechą wiodącą.

WNT2 został zaangażowany w onkogenezę i kilka procesów rozwojowych, w tym regulację losu komórek i wzorcowanie podczas embriogenezy.

Badania na myszach pokazują wymóg Wnt3 w tworzeniu pierwotnej osi u myszy. Badania ekspresji genów sugerują, że gen ten może odgrywać kluczową rolę w niektórych przypadkach ludzkiego raka piersi, odbytnicy, płuc i żołądka poprzez aktywację szlaku sygnałowego WNT-beta-katenina-TCF.

WNT4 jest niezbędny dla nefrogenezy. Reguluje indukcję kanalików nerkowych i transformację mezenchymalną do nabłonkowej w regionie korowym. WNT4 przyczynia się do powstawania złącza nerwowo-mięśniowego u kręgowców. Ekspresja jest wysoka podczas tworzenia pierwszych kontaktów synaptycznych, ale następnie ulega wyciszeniu. WNT4 jest również związany z tworzeniem płuc i odgrywa rolę w formowaniu się układu oddechowego. Kiedy WNT4 jest znokautowany, pojawia się wiele problemów w rozwoju płuc. Wykazano, że gdy WNT4 jest knocked out, pączki płuc utworzone są zmniejszone w wielkości i proliferacji znacznie zmniejszone, co powoduje niedorozwój lub niepełny rozwój płuc. Powoduje to również nieprawidłowości tchawicy, ponieważ wpływa na tworzenie pierścienia chrząstki tchawicy. Wreszcie, brak WNT4 wpływa również na ekspresję innych genów, które działają w rozwoju płuc, takich jak Sox9 i FGF9.

Wnts, szczególnie Wnt5a, zostały również pozytywnie skorelowane i implicated w chorobach zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, gruźlica i miażdżyca. Centralnym graczem i aktywnym sekreterą Wnt5a zarówno w raku, jak i w tych chorobach zapalnych są makrofagi.

Modele Knockout pokazują, że bez Wnt6 płód rozwija powiększone serce, podczas gdy upregulowanie Wnt6 powoduje, że serce jest niedorozwinięte. Kilka Wnts, w tym Wnt6, okazały się być zaangażowane w tworzenie ściany brzusznej ciała i spowodować wady wrodzone, takie jak brak ściany, aby zamknąć, hipoplazja mięśni i inne wady.

Mutacje w genie WNT10A są związane z zespołem Schöpfa-Schulza-Passarge’a i hipodoncją.

WNT10B może być zaangażowany w raka piersi, a sygnalizacja jego białka jest, jak się przypuszcza, molekularnym przełącznikiem, który reguluje adipogenezę. Gain-of-function of Wnt10b in mouse hearts has shown to improve cardiac tissue repair after myocardial injury, by promoting coronary vessel formation and attenuating pathological fibrosis.