研究領域
概要
Wntタンパク質ファミリーは、システインに富む糖タンパク質を多数含んでいる。 Wntタンパク質は、3つの異なる経路、正規のWnt経路、非正規の平面細胞極性（PCP）経路、および非正規のWnt／Ca2＋経路を介してシグナル伝達カスケードを活性化する。
Wntは、350〜400アミノ酸長の分泌脂質修飾シグナル伝達糖タンパク質の多様なファミリーを構成している。 これらのタンパク質上で起こる脂質修飾のタイプは、23-24個のシステイン残基の保存されたパターンでのシステインのパルミトイル化である。 パルミトイル化は、分泌のためにWntタンパク質の細胞膜へのターゲティングを開始し、脂肪酸の共有結合によりWntタンパク質がその受容体に結合することを可能にするので、必要である。 また、Wntタンパク質は、分泌を確実にするために、糖鎖を付加するグリコシレーションも受ける。 Wntシグナル伝達において、これらのタンパク質はパラクラインおよびオートクラインルートを介して異なるWnt経路を活性化するリガンドとして作用する
これらのタンパク質は種を超えて高度に保存されている。 マウス、ヒト、ゼニガメ、ゼブラフィッシュ、ショウジョウバエ、その他多くの生物種で見ることができる。 Wnt8のタンパク質結晶構造
Wnt Familyのメンバー
表1. Wntファミリー関連製品
| Wnt ファミリーリガンド | WNT1 | WNT2 | WNT2B |
| WNT3 | WNT3A | WNT4 | |
| WNT wnt5a | wnt5b | wnt6 | |
| wnt7a | wnt7b | wnt8a | |
| WNT8B | WNT9A | WNT9B | |
| WNT10A | WNT11 | ||
| WNT16 | |||
|
Frizzled Receptors |
FZD1 | FZD2 | FZD3 | FZD2 | FZD3 |
| FZD4 | FZD5 | FZD6 | |
| FZD7 | FZD8 | FZD9 | |
| FZD10 |
Table 2. Wntファミリーメンバー
| WNT1 | プロトオンコジーン蛋白WNT1は、ヒトではWNT1遺伝子によってコードされている蛋白である。 この遺伝子はWNT遺伝子ファミリーの一員である。 進化上保存されており、この遺伝子によってコードされるタンパク質は、マウスのWnt1タンパク質とアミノ酸レベルで98%同一であることが知られている。 マウスでの研究により、Wnt1タンパク質は中脳や小脳の誘導に機能していることが示されている。 本遺伝子はもともと小脳低形成を主徴とする常染色体劣性遺伝のJoubert症候群の候補遺伝子として考えられていた。 |
| WNT2 | WNT2はヒトではWNT2遺伝子がコードする蛋白であり、小脳低形成を主徴とする常染色体劣性遺伝である。 WNT2は発癌や、胚発生における細胞運命やパターニングの制御など、いくつかの発生プロセスに関与しているとされている。 |
| WNT2B | Protein Wnt-2b (formerly Wnt13) は、WNT2B遺伝子によってコードされているタンパク質である。 この遺伝子は、高度に保存された分泌型シグナル伝達因子のウイングレス型MMTV統合部位（WNT）ファミリーのメンバーをコードしている。 WNTファミリーのメンバーは、細胞の成長と分化の制御を含む様々な発生プロセスで機能し、WNT-コアドメインによって特徴付けられる。 この遺伝子は、ヒトの発育だけでなく、ヒトの発がんにも関与している可能性がある。 この遺伝子は2つの代替転写バリアントを産生する。 |
| WNT3 | Proto-oncogene protein Wnt-3 は、ヒトでは WNT3 遺伝子によってコードされている蛋白質である。 マウスWnt3タンパク質と98％、もう一つのWNT遺伝子産物であるヒトWNT3Aタンパク質と84％のアミノ酸同一性を示すタンパク質をコードする。 |
| WNT4 | WNT4は分泌タンパク質であり、ヒトでは第1染色体にあるWnt4遺伝子によりコードされている。 女性の性発生を促進し、男性の性発生を抑制する。 |
| WNT5A | Protein Wnt-5aは、ヒトではWNT5A遺伝子によってコードされているタンパク質である。 WNT5Aは脱毛した皮膚の真皮乳頭で高発現している。 マウス、ラット、ゼノパスWnt5aタンパク質とそれぞれ98%、98%、87%のアミノ酸同一性を示すタンパク質をコードしている。 |
| WNT5B | タンパク質 Wnt-5bは、ヒトではWNT5B遺伝子によりコードされているタンパク質である。 マウスWnt5bタンパク質、ヒトWNT5Aタンパク質とそれぞれ94％、80％のアミノ酸同一性を示すタンパク質をコードしている。 この遺伝子の代替スプライシングにより2つの転写バリアントが生成される。 |
| WNT6 | Wingless-type MMTV integration site family, member 6は、WNT6として知られている、ヒトの遺伝子である。 子宮頸癌細胞株で過剰発現し、大腸癌細胞株では他のファミリーメンバーであるWNT10Aと強く共発現している。 この遺伝子の過剰発現は、発がんにおいて重要な役割を担っている可能性があります。 本遺伝子と WNT10A 遺伝子は、染色体 2q35 領域にクラスターを形成している。 この遺伝子にコードされるタンパク質は、マウスのWnt6タンパク質とアミノ酸レベルで97％同一である。 |
| WNT7A | タンパク質Wnt-7aは、ヒトではWNT7A遺伝子にコードされるタンパク質である。 マウスWnt7Aタンパク質と99％のアミノ酸同一性を示すタンパク質をコードしている。 |
| WNT7B | Protein Wnt-7bは、ヒトではWNT7B遺伝子によってコードされているタンパク質である。 マウスおよびゼノパスのWnt7Aタンパク質とそれぞれ99％および91％のアミノ酸同一性を示すタンパク質をコードしている。 ヒトWNTファミリーのメンバーの中で、このタンパク質はWNT7Aタンパク質に最も類似している（全アミノ酸同一性77.1%）。 |
| WNT8A | タンパク質Wnt-8aは、ヒトにおいてWNT8A遺伝子によってコードされているタンパク質である。 |
| WNT8B | Protein（タンパク質） Wnt-8bはWNT8B遺伝子によってコードされているタンパク質で、ヒトではWnt8B遺伝子によってコードされているタンパク質です。 マウス、ゼブラフィッシュ、ゼノパスのWnt8Bタンパク質とそれぞれ95％、86％、71％のアミノ酸同一性を示すタンパク質をコードしている。 ヒトとマウスの遺伝子の発現パターンは同一で、発達中の脳に限定されているようだ。 この遺伝子は染色体10q24に位置することから、部分てんかんの候補遺伝子として示唆されている。 |
| WNT9A | タンパク質 Wnt-9a （旧Wnt14）は、ヒトではWNT9A遺伝子によってコードされているタンパク質である。 胃がん細胞株で発現している。 この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ニワトリのWnt14と75％のアミノ酸同一性を示し、ニワトリ肢の滑膜関節形成の開始に中心的な役割を果たすことが明らかにされている。 この遺伝子は、染色体1q42領域で他のファミリーメンバーであるWNT3Aとクラスター化している。 |
| WNT9B | タンパク質Wnt-9b（旧Wnt15）は、ヒトではWNT9B遺伝子によりコードされているタンパク質である。 |
| WNT10A | Wnt-10aは、ヒトではWNT10A遺伝子によってコードされているタンパク質である。 WNT10Aは前骨髄球性白血病やバーキットリンパ腫の細胞株で強く発現している。 この遺伝子とWNT6遺伝子は染色体2q35領域にクラスター化している。 |
| WNT10B | Protein Wnt-10b (formerly Wnt12) is a protein that in human is codeed by the WNT10B gene. このタンパク質は、マウスのWnt10bタンパク質とアミノ酸レベルで96%同一である。 |
| WNT11 | タンパク質Wnt-11は、ヒトではWNT11遺伝子によってコードされているタンパク質である。 マウス、ニワトリ、ゼノポスのWnt11タンパク質とそれぞれ97％、85％、63％のアミノ酸同一性を示すタンパク質をコードしている。 この遺伝子は骨格、腎臓、肺の発生に関与していると考えられ、高骨量症候群の有力な候補遺伝子と考えられている。 |
| WNT16 | タンパク質 Wnt16は、ヒトではWNT16遺伝子によりコードされているタンパク質である。 |
細胞機能
WNT4はBMP2の下流標的として妊娠のいくつかの特徴に関与している。 例えば、子宮内膜間質細胞の増殖、生存、および分化を調節する。 これらのプロセスはすべて胚の発生に必要である。 雌のマウスを切除すると、着床と脱皮に障害が生じ、不妊症になる。 例えば、プロゲステロンシグナルに対する応答性が低下する。 さらに、出生後の子宮分化は、腺数の減少および管腔上皮の層状化によって特徴付けられる。
非正規Wnt5aは、細胞および受容体の状況に応じてRor1/2、RYKおよびRTKに結合し、細胞増殖、極性、分化およびアポトーシスにわたる様々な機能を媒介することが明らかにされてきた。
WNT6 は、胎児の心臓、腹側体壁、体節由来の構造など、さまざまな胚構造の形成と成熟に関与していることが知られています。 Wnt6はcanonical Wntシグナル経路を介して、心原性中胚葉の誘導を阻害する。 このため、CerberusのようなWnt6阻害剤が存在しないと細胞の誘導ができない。
WNT7A 遺伝子は、女性の生殖器における前後軸の発達を導くだけでなく、子宮平滑筋パターニングと成体子宮機能の維持に重要な役割を担っている。 WNT10Aともう一つのファミリーメンバーであるWNT6遺伝子は，大腸癌の細胞株で強く共発現している．
疾患における役割
WNT1遺伝子はもともと、小脳低形成を主徴とする常染色体劣性遺伝のジュベール症候群の候補遺伝子として考えられていた。
WNT2は発癌や、胚発生時の細胞運命やパターニングの制御など、いくつかの発生プロセスに関与している。
マウス研究では、Wnt3がマウスの一次軸形成に必要であることが示された。 遺伝子発現の研究は、この遺伝子がWNT-β-カテニン-TCFシグナル伝達経路の活性化を通じて、ヒト乳癌、直腸癌、肺癌、胃癌のいくつかのケースで重要な役割を果たす可能性を示唆している。
WNT4は腎臓形成に不可欠である。 腎臓の尿細管誘導と皮質領域での間葉系から上皮系への転換を制御している。 WNT4は脊椎動物では神経筋接合部の形成に寄与している。 最初のシナプス結合の形成時に発現が高くなるが、その後ダウンレギュレートされる。 また、WNT4は肺の形成に関連し、呼吸器系の形成に関与している。 WNT4がノックアウトされると、肺の発生に多くの問題が発生する。 WNT4をノックアウトすると、形成される肺芽のサイズが小さくなり、増殖が大幅に低下するため、肺の発育が未発達または不完全になることが分かっています。 また、気管軟骨輪の形成に影響を与えるため、気管異常も引き起こします。 最後に、WNT4の欠如は、Sox9やFGF9など肺の発達に機能する他の遺伝子の発現にも影響する。
Wnt, 特にWnt5aは、関節リウマチ、結核、動脈硬化などの炎症性疾患とも正の相関があり関与するとされている。
ノックアウトモデルでは、Wnt6がないと胎児は心臓が肥大化し、Wnt6をアップレギュレートすると心臓は未発達になることが示されている。 Wnt6を含むいくつかのWntは腹側体壁の形成に関与することが示されており、壁が閉じない、筋組織の低形成などの先天性欠損をもたらす。
WNT10A遺伝子の変異はSchöpf-Schulz-Passarge症候群や低歯列症と関連している。
WNT10Bは乳がんに関与していると考えられ、そのタンパク質シグナルは、脂肪生成を支配する分子スイッチであると推測される。 マウス心臓におけるWnt10bの機能獲得は、冠状動脈の形成を促進し、病的な線維化を抑制することにより、心筋損傷後の心臓組織の修復を改善することが示された。 細胞および発生生物学の年次レビュー。 2004, 20: 781-810.