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Resumen

La familia de proteínas Wnt incluye un gran número de glicoproteínas ricas en cisteína. Las proteínas Wnt activan cascadas de transducción de señales a través de tres vías diferentes, la vía canónica de Wnt, la vía no canónica de la polaridad celular plana (PCP) y la vía no canónica de Wnt/Ca2+.

Wnt comprende una familia diversa de glicoproteínas de señalización modificadas por lípidos y secretadas que tienen una longitud de 350-400 aminoácidos. El tipo de modificación lipídica que se produce en estas proteínas es la palmitoilación de cisteínas en un patrón conservado de 23-24 residuos de cisteína. La palmitoilación es necesaria porque inicia la orientación de la proteína Wnt hacia la membrana plasmática para su secreción y permite que la proteína Wnt se una a su receptor debido a la unión covalente de los ácidos grasos. Las proteínas Wnt también se someten a la glicosilación, que une un hidrato de carbono para garantizar una secreción adecuada. En la señalización Wnt, estas proteínas actúan como ligandos para activar las diferentes vías Wnt por vía paracrina y autocrina.

Estas proteínas están muy conservadas en todas las especies. Pueden encontrarse en ratones, humanos, xenopus, pez cebra, drosophila y muchos otros.

Wnt Family

Figura 1. Estructura proteica cristalina de Wnt8

Miembros de la familia Wnt

Tabla 1. Productos relacionados con la familia Wnt

Ligandos de la familia Wnt WNT1 WNT2 WNT2B
WNT3 WNT3A WNT4
WNT5A WNT5B WNT6
WNT7A WNT7B WNT8A
WNT8B WNT9A WNT9B
WNT10A WNT10B WNT11
WNT16

Receptores Frizzled

FZD1 FZD2 FZD3
FZD4 FZD5 FZD6
FZD7 FZD8 FZD9
FZD10

Tabla 2. Miembros de la familia Wnt.

WNT1 La proteína protooncogénica WNT1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen WNT1. Este gen es un miembro de la familia de genes WNT. Está conservado en la evolución, y se sabe que la proteína codificada por este gen es idéntica en un 98% a la proteína Wnt1 del ratón a nivel de aminoácidos. Los estudios en ratón indican que la proteína Wnt1 funciona en la inducción del mesencéfalo y el cerebelo. Este gen fue considerado originalmente como un gen candidato para el síndrome de Joubert, un trastorno autosómico recesivo con hipoplasia cerebelosa como característica principal.
WNT2 WNT2 es una proteína que en humanos está codificada por el gen WNT2. WNT2 se ha implicado en la oncogénesis y en varios procesos de desarrollo, incluyendo la regulación del destino celular y del patrón durante la embriogénesis. Se han identificado variantes de transcripción empalmadas alternativamente para este gen.
WNT2B La proteína Wnt-2b (antes Wnt13) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen WNT2B. Este gen codifica un miembro de la familia del sitio de integración del MMTV sin alas (WNT) de factores de señalización altamente conservados y secretados. Los miembros de la familia WNT funcionan en una variedad de procesos de desarrollo que incluyen la regulación del crecimiento y la diferenciación celular y se caracterizan por un dominio WNT-core. Este gen puede desempeñar un papel en el desarrollo humano, así como en la carcinogénesis humana. Este gen produce dos variantes alternativas de transcripción.
WNT3 La proteína protooncogénica Wnt-3 es una proteína que en humanos está codificada por el gen WNT3. Codifica una proteína que muestra un 98% de identidad de aminoácidos con la proteína Wnt3 de ratón, y un 84% con la proteína WNT3A humana, otro producto del gen WNT.
WNT4 WNT4 es una proteína secretada que en humanos está codificada por el gen Wnt4, que se encuentra en el cromosoma 1. Promueve el desarrollo del sexo femenino y reprime el desarrollo del sexo masculino. La pérdida de su función puede tener graves consecuencias, como la inversión del sexo femenino al masculino.
WNT5A La proteína Wnt-5a es una proteína que en los humanos está codificada por el gen WNT5A. El WNT5A está altamente expresado en la papila dérmica de la piel depilada. Codifica una proteína que muestra un 98%, 98% y 87% de identidad de aminoácidos con la proteína Wnt5a de ratón, rata y xenopus, respectivamente.
WNT5B La proteína Wnt-5b es una proteína que en humanos está codificada por el gen WNT5B. Codifica una proteína que muestra un 94% y un 80% de identidad de aminoácidos con la proteína Wnt5b de ratón y la proteína WNT5A humana, respectivamente. El splicing alternativo de este gen genera dos variantes de transcripción.
WNT6 La familia de sitios de integración del MMTV de tipo único, miembro 6, también conocida como WNT6, es un gen humano. Se sobreexpresa en la línea celular del cáncer cervical y se coexpresa fuertemente con otro miembro de la familia, WNT10A, en la línea celular del cáncer colorrectal. La sobreexpresión del gen puede desempeñar un papel clave en la carcinogénesis. Este gen y el gen WNT10A están agrupados en la región del cromosoma 2q35. La proteína codificada por este gen es un 97% idéntica a la proteína Wnt6 del ratón a nivel de aminoácidos.
WNT7A La proteína Wnt-7a es una proteína que en humanos está codificada por el gen WNT7A. Codifica una proteína que muestra un 99% de identidad de aminoácidos con la proteína Wnt7A del ratón. La disminución de la expresión de este gen en el leioma uterino humano está inversamente asociada a la expresión del receptor de estrógeno alfa.
WNT7B La proteína Wnt-7b es una proteína que en humanos está codificada por el gen WNT7B. Codifica una proteína que muestra un 99% y un 91% de identidad de aminoácidos con las proteínas Wnt7A de ratón y xenopus, respectivamente. Entre los miembros de la familia WNT humana, esta proteína es la más similar a la proteína WNT7A (77,1% de identidad total de aminoácidos).
WNT8A La proteína Wnt-8a es una proteína que en los humanos está codificada por el gen WNT8A. Wnt8a puede estar implicada en el desarrollo de los embriones tempranos, así como en los tumores de células germinales.
WNT8B La proteína Wnt-8b es una proteína que en humanos está codificada por el gen WNT8B. Codifica una proteína que muestra un 95%, 86% y 71% de identidad de aminoácidos con las proteínas Wnt8B de ratón, pez cebra y xenopus, respectivamente. Los patrones de expresión de los genes humanos y de ratón parecen idénticos y están restringidos al cerebro en desarrollo. La localización cromosómica de este gen en 10q24 lo sugiere como un gen candidato para la epilepsia parcial.
WNT9A La proteína Wnt-9a (antes Wnt14) es una proteína que en humanos está codificada por el gen WNT9A. Se expresa en líneas celulares de cáncer gástrico. La proteína codificada por este gen muestra un 75% de identidad de aminoácidos con el Wnt14 de pollo, que ha demostrado desempeñar un papel central en la iniciación de la formación de la articulación sinovial en la extremidad del pollo. Este gen está agrupado con otro miembro de la familia, WNT3A, en la región del cromosoma 1q42.
WNT9B La proteína Wnt-9b (antes Wnt15) es una proteína que en humanos está codificada por el gen WNT9B.
WNT10A Wnt-10a es una proteína que en humanos está codificada por el gen WNT10A. WNT10A se expresa fuertemente en las líneas celulares de la leucemia promielocítica y el linfoma de Burkitt. Este gen y el gen WNT6 están agrupados en la región del cromosoma 2q35.
WNT10B La proteína Wnt-10b (antes Wnt12) es una proteína que en humanos está codificada por el gen WNT10B. Esta proteína es un 96% idéntica a la proteína Wnt10b del ratón a nivel de aminoácidos. Este gen está agrupado con otro miembro de la familia, WNT1, en la región del cromosoma 12q13.
WNT11 La proteína Wnt-11 es una proteína que en humanos está codificada por el gen WNT11. Codifica una proteína que muestra un 97%, 85% y 63% de identidad de aminoácidos con la proteína Wnt11 de ratón, pollo y xenopus, respectivamente. Este gen puede desempeñar funciones en el desarrollo del esqueleto, el riñón y el pulmón, y se considera un gen candidato plausible para el síndrome de masa ósea elevada.
WNT16 La proteína Wnt-16 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen WNT16. Se ha propuesto que la estimulación de la expresión de WNT16 en las células normales cercanas es responsable del desarrollo de la resistencia a la quimioterapia en las células cancerosas.

Funciones celulares

WNT4 participa en un par de características del embarazo como diana descendente de BMP2. Por ejemplo, regula la proliferación, supervivencia y diferenciación de las células estromales del endometrio. Todos estos procesos son necesarios para el desarrollo de un embrión. La ablación en ratones hembra provoca subfertilidad, con defectos en la implantación y decidualización. Por ejemplo, hay una disminución de la capacidad de respuesta a la señalización de la progesterona. Además, la diferenciación uterina postnatal se caracteriza por una reducción del número de glándulas y la estratificación del epitelio luminal.

También se ha demostrado que el Wnt5a no canónico se une a Ror1/2, RYK y RTK dependiendo del contexto de la célula y del receptor para mediar en una variedad de funciones que van desde la proliferación celular, la polaridad, la diferenciación y la apoptosis.

WNT6 desempeña un papel en la formación y maduración de diferentes estructuras embrionarias, a saber, el corazón fetal, la pared corporal ventral y las estructuras derivadas de los somitas. Wnt6, a través de la vía de señalización canónica de Wnt, inhibe la inducción del mesodermo cardiogénico. Por esta razón, los inhibidores de Wnt6, como Cerberus, deben estar presentes para permitir la inducción de las células.

El gen Wnt7A no sólo guía el desarrollo del eje anteroposterior en el tracto reproductor femenino, sino que también desempeña un papel crítico en el patrón del músculo liso uterino y en el mantenimiento de la función uterina adulta. También responde a los cambios en los niveles de hormonas sexuales en el tracto reproductivo femenino.

WNT10A y otro miembro de la familia, el gen WNT6, están fuertemente coexpresados en líneas celulares de cáncer colorrectal. La sobreexpresión del gen puede desempeñar un papel clave en la carcinogénesis a través de la activación de la vía de señalización WNT-beta-catenina-TCF.

Función en la enfermedad

El gen WNT1 fue considerado originalmente como un gen candidato para el síndrome de Joubert, un trastorno autosómico recesivo con hipoplasia cerebelosa como característica principal.

WNT2 ha sido implicado en la oncogénesis y en varios procesos de desarrollo, incluyendo la regulación del destino celular y del patrón durante la embriogénesis.

Los estudios en ratones muestran el requerimiento de Wnt3 en la formación del eje primario en el ratón. Los estudios de la expresión génica sugieren que este gen puede desempeñar un papel clave en algunos casos de cáncer humano de mama, rectal, de pulmón y gástrico a través de la activación de la vía de señalización WNT-beta-catenina-TCF.

WNT4 es esencial para la nefrogénesis. Regula la inducción de los túbulos renales y la transformación de mesenquimal a epitelial en la región cortical. WNT4 contribuye a la formación de la unión neuromuscular en los vertebrados. Su expresión es elevada durante la creación de los primeros contactos sinápticos, pero posteriormente se regula a la baja. WNT4 también está asociado a la formación de los pulmones y tiene un papel en la formación del sistema respiratorio. Cuando se elimina WNT4, se producen muchos problemas en el desarrollo del pulmón. Se ha demostrado que cuando se elimina WNT4, las yemas pulmonares que se forman tienen un tamaño reducido y la proliferación ha disminuido mucho, lo que provoca un desarrollo incompleto o subdesarrollado de los pulmones. También provoca anomalías en la tráquea porque afecta a la formación del anillo cartilaginoso traqueal. Por último, la ausencia de WNT4 también afecta a la expresión de otros genes que funcionan en el desarrollo pulmonar, como Sox9 y FGF9.

Los Wnts, específicamente Wnt5a, también se han correlacionado positivamente y se han implicado en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide, la tuberculosis y la aterosclerosis. Los macrófagos son un actor central y un secretor activo de Wnt5a tanto en el cáncer como en estas enfermedades inflamatorias.

Los modelos knockout muestran que sin Wnt6 el feto desarrolla un corazón agrandado, mientras que la regulación al alza de Wnt6 hace que el corazón no se desarrolle. Se ha demostrado que varios Wnts, incluido el Wnt6, están implicados en la formación de la pared ventral del cuerpo y dan lugar a defectos de nacimiento como el fallo en el cierre de la pared, la hipoplasia de la musculatura y otros defectos.

Las mutaciones en el gen WNT10A se asocian al síndrome de Schöpf-Schulz-Passarge y a la hipodoncia.

WNT10B puede estar implicado en el cáncer de mama, y se presume que su señalización proteica es un interruptor molecular que gobierna la adipogénesis. Se ha demostrado que la ganancia de función de Wnt10b en los corazones de los ratones mejora la reparación del tejido cardíaco tras una lesión miocárdica, al promover la formación de vasos coronarios y atenuar la fibrosis patológica.

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