Vedere generală

Familia de proteine Wnt include un număr mare de glicoproteine bogate în cisteină. Proteinele Wnt activează cascadele de transducție a semnalelor prin trei căi diferite, calea canonică Wnt, calea necanonică a polarității celulare planare (PCP) și calea necanonică Wnt/Ca2+.

Wnt cuprinde o familie diversă de glicoproteine de semnalizare secretate, modificate cu lipide, care au o lungime de 350-400 aminoacizi. Tipul de modificare lipidică ce apare pe aceste proteine este palmitoilarea cisteinelor într-un model conservat de 23-24 de reziduuri de cisteină. Palmitoylarea este necesară deoarece inițiază direcționarea proteinei Wnt către membrana plasmatică pentru secreție și permite proteinei Wnt să se lege de receptorul său datorită atașării covalente a acizilor grași. Proteinele Wnt suferă, de asemenea, glicozilare, care le atașează un carbohidrat pentru a asigura o secreție adecvată. În semnalizarea Wnt, aceste proteine acționează ca liganzi pentru a activa diferitele căi Wnt prin intermediul căilor paracrine și autocrine.

Aceste proteine sunt foarte bine conservate între specii. Ele pot fi găsite la șoareci, oameni, xenopus, pește zebră, drosophila și multe altele.

Figura 1. Structura proteică cristalină a proteinei Wnt8

Membri ai familiei Wnt

Tabel 1. Produse înrudite cu familia Wnt

.

.

Tabelul 2. Membrii familiei Wnt.

Funcții celulare

WNT4 este implicată în câteva caracteristici ale sarcinii ca o țintă în aval a BMP2. De exemplu, acesta reglează proliferarea, supraviețuirea și diferențierea celulelor stromale endometriale. Aceste procese sunt toate necesare pentru dezvoltarea unui embrion. Ablația la șoarecii femele duce la subfertilitate, cu defecte în implantare și decidualizare. De exemplu, există o scădere a receptivității la semnalizarea progesteronului. Mai mult, diferențierea uterină postnatală este caracterizată de o reducere a numărului de glande și de stratificarea epiteliului luminal.

S-a demonstrat, de asemenea, că Wnt5a necanonic se leagă de Ror1/2, RYK și RTK, în funcție de contextul celular și de receptor, pentru a media o varietate de funcții care variază de la proliferarea celulară, polaritate, diferențiere și apoptoză.

WNT6 joacă un rol în formarea și maturarea diferitelor structuri embrionare, și anume inima fetală, peretele ventral al corpului și structurile derivate din somite. Wnt6, prin intermediul căii canonice de semnalizare Wnt, inhibă inducerea mezodermului cardiogen. Din acest motiv, inhibitorii Wnt6, cum ar fi Cerberus, trebuie să fie prezenți pentru a permite inducerea celulelor.

Gena Wnt7A nu numai că ghidează dezvoltarea axei antero-posterioare în tractul reproducător feminin, dar joacă, de asemenea, un rol critic în modelarea mușchiului neted uterin și în menținerea funcției uterine adulte. De asemenea, răspunde la modificările nivelurilor de hormoni steroizi sexuali în tractul reproducător feminin.

WNT10A și un alt membru al familiei, gena WNT6, sunt puternic coexprimate în liniile celulare de cancer colorectal. Supraexprimarea genei poate juca roluri cheie în carcinogeneză prin activarea căii de semnalizare WNT-beta-catenin-TCF.

Rolul în boală

GenaWNT1 a fost considerată inițial ca o genă candidată pentru sindromul Joubert, o tulburare autozomal recesivă cu hipoplazie cerebeloasă ca o caracteristică principală.

WNT2 a fost implicată în oncogeneză și în mai multe procese de dezvoltare, inclusiv în reglarea destinului celular și a modelării în timpul embriogenezei.

Studiile pe șoareci arată cerința lui Wnt3 în formarea axei primare la șoarece. Studiile privind expresia genei sugerează că această genă poate juca un rol cheie în unele cazuri de cancer uman de sân, rectal, pulmonar și gastric prin activarea căii de semnalizare WNT-beta-catenin-TCF.

WNT4 este esențială pentru nefrogeneză. Acesta reglează inducerea tubulilor renali și transformarea mezenchimală în epitelială în regiunea corticală. WNT4 contribuie la formarea joncțiunii neuromusculare la vertebrate. Expresia este ridicată în timpul creării primelor contacte sinaptice, dar ulterior se reduce. WNT4 este, de asemenea, asociat cu formarea plămânilor și are un rol în formarea sistemului respirator. Atunci când WNT4 este eliminat, există multe probleme care apar în dezvoltarea plămânilor. S-a demonstrat că, atunci când WNT4 este eliminat, mugurii pulmonari formați sunt de dimensiuni reduse, iar proliferarea este mult diminuată, ceea ce determină o dezvoltare insuficientă sau incompletă a plămânilor. De asemenea, provoacă anomalii traheale, deoarece afectează formarea inelului cartilaginos traheal. În cele din urmă, absența WNT4 afectează, de asemenea, expresia altor gene care funcționează în dezvoltarea plămânilor, cum ar fi Sox9 și FGF9.

Wnts, în special Wnt5a, au fost, de asemenea, corelate pozitiv și implicate în boli inflamatorii, cum ar fi artrita reumatoidă, tuberculoza și ateroscleroza. Un actor central și un secretor activ al Wnt5a, atât în cancer, cât și în aceste boli inflamatorii, sunt macrofagele.

Modelurile kockout arată că, fără Wnt6, fătul dezvoltă o inimă mărită, în timp ce reglarea în sus a Wnt6 duce la subdezvoltarea inimii. S-a demonstrat că mai multe Wnt, inclusiv Wnt6, sunt implicate în formarea peretelui ventral al corpului și au ca rezultat defecte la naștere, cum ar fi incapacitatea de închidere a peretelui, hipoplazia musculaturii și alte defecte.

Mutațiile în gena WNT10A sunt asociate cu sindromul Schöpf-Schulz-Passarge și cu hipodonția.

WNT10B poate fi implicată în cancerul de sân, iar semnalizarea proteinei sale este, se presupune, un comutator molecular care guvernează adipogeneza. Câștigarea funcției Wnt10b în inimile de șoarece a demonstrat că îmbunătățește repararea țesutului cardiac după leziuni miocardice, prin promovarea formării de vase coronare și atenuarea fibrozei patologice.