Přehled

Rodina proteinů Wnt zahrnuje velké množství glykoproteinů bohatých na cystein. Proteiny Wnt aktivují signální transdukční kaskády prostřednictvím tří různých drah, kanonické dráhy Wnt, nekanonické dráhy planární buněčné polarity (PCP) a nekanonické dráhy Wnt/Ca2+.

Wnt zahrnuje rozmanitou rodinu sekretovaných signálních glykoproteinů modifikovaných lipidy, které mají délku 350-400 aminokyselin. Typem lipidové modifikace, která se na těchto proteinech vyskytuje, je palmitoylace cysteinů v konzervovaném vzorci 23-24 cysteinových zbytků. Palmitoylace je nezbytná, protože iniciuje zacílení proteinu Wnt na plazmatickou membránu pro sekreci a umožňuje proteinu Wnt vázat svůj receptor díky kovalentnímu připojení mastných kyselin. Proteiny Wnt také podléhají glykosylaci, která připojuje sacharid, aby byla zajištěna správná sekrece. V signalizaci Wnt tyto proteiny fungují jako ligandy, které aktivují různé dráhy Wnt parakrinní a autokrinní cestou.

Tyto proteiny jsou vysoce konzervované napříč druhy. Lze je nalézt u myší, lidí, xenopů, zebřiček, drozofil a mnoha dalších.

Obrázek 1. Krystalová struktura proteinu Wnt8

Členové rodiny Wnt

Tabulka 1. Příbuzné produkty rodiny Wnt

.

Tabulka 2. Členové rodiny Wnt.

Buněčné funkce

WNT4 se podílí na několika funkcích těhotenství jako downstream target BMP2. Například reguluje proliferaci, přežívání a diferenciaci endometriálních stromálních buněk. Všechny tyto procesy jsou nezbytné pro vývoj embrya. Ablace u myších samic vede k subfertilitě s defekty implantace a decidualizace. Dochází například ke snížení reaktivity na progesteronovou signalizaci. Dále je postnatální diferenciace dělohy charakterizována snížením počtu žláz a stratifikací luminálního epitelu.

Bylo také prokázáno, že nekanonický Wnt5a se v závislosti na kontextu buňky a receptoru váže na Ror1/2, RYK a RTK a zprostředkovává řadu funkcí od buněčné proliferace, polarity, diferenciace a apoptózy.

WNT6 hraje roli při tvorbě a zrání různých embryonálních struktur, konkrétně fetálního srdce, ventrální stěny těla a struktur odvozených od somitů. Wnt6 prostřednictvím kanonické signální dráhy Wnt inhibuje indukci kardiogenního mezodermu. Z tohoto důvodu musí být přítomny inhibitory Wnt6, jako je Cerberus, aby bylo možné buňky indukovat.

Gen WNT7A nejen řídí vývoj přední a zadní osy v samičím reprodukčním traktu, ale hraje také kritickou roli v patternování hladkého svalstva dělohy a udržování funkce dělohy v dospělosti. Reaguje také na změny hladin pohlavních steroidních hormonů v ženském reprodukčním traktu.

WNT10A a další člen rodiny, gen WNT6, jsou silně koexprimovány v buněčných liniích kolorektálního karcinomu. Nadměrná exprese tohoto genu může hrát klíčovou roli v karcinogenezi prostřednictvím aktivace signální dráhy WNT-beta-katenin-TCF.

Úloha v onemocnění

Gen WNT1 byl původně považován za kandidátský gen pro joubertův syndrom, autozomálně recesivní poruchu s hypoplazií mozečku jako hlavním znakem.

WNT2 se podílí na onkogenezi a na několika vývojových procesech, včetně regulace buněčného osudu a vzorování během embryogeneze.

Studie na myších ukazují na požadavek Wnt3 při tvorbě primární osy u myši. Studie genové exprese naznačují, že tento gen může hrát klíčovou roli v některých případech lidské rakoviny prsu, konečníku, plic a žaludku prostřednictvím aktivace signální dráhy WNT-beta-katenin-TCF.

WNT4 je nezbytný pro nefrogenezi. Reguluje indukci ledvinových tubulů a přeměnu mezenchymální na epitelovou oblast v kortikální oblasti. WNT4 přispívá k tvorbě nervosvalového spojení u obratlovců. Exprese je vysoká během vytváření prvních synaptických kontaktů, ale následně se snižuje. WNT4 je také spojen s tvorbou plic a má úlohu při formování dýchacího systému. Při vyřazení WNT4 dochází k mnoha problémům ve vývoji plic. Bylo prokázáno, že při vyřazení WNT4 jsou vytvořené plicní pupeny zmenšené a jejich proliferace se značně snížila, což způsobuje nedostatečný nebo neúplný vývoj plic. Způsobuje také abnormality průdušnice, protože ovlivňuje tvorbu chrupavčitého prstence průdušnice. A konečně, absence WNT4 ovlivňuje také expresi dalších genů, které fungují ve vývoji plic, jako jsou Sox9 a FGF9.

Wnts, konkrétně Wnt5a, jsou také pozitivně korelovány a zapojeny do zánětlivých onemocnění, jako je revmatoidní artritida, tuberkulóza a ateroskleróza. Ústředním hráčem a aktivním vylučovačem Wnt5a jak u rakoviny, tak u těchto zánětlivých onemocnění jsou makrofágy.

Knockoutované modely ukazují, že bez Wnt6 se u plodu vyvíjí zvětšené srdce, zatímco zvýšení regulace Wnt6 vede k nedostatečnému vývoji srdce. Ukázalo se, že několik Wnt, včetně Wnt6, se podílí na tvorbě břišní stěny těla a vede k vrozeným vadám, jako je neuzavírání stěny, hypoplazie svaloviny a další defekty.

Mutace v genu WNT10A jsou spojeny se syndromem Schöpf-Schulz-Passarge a hypodoncií.

WNT10B se může podílet na vzniku rakoviny prsu a jeho proteinová signalizace je, jak se předpokládá, molekulárním přepínačem, který řídí adipogenezi. Ukázalo se, že gain-of-function Wnt10b v myších srdcích zlepšuje obnovu srdeční tkáně po poškození myokardu tím, že podporuje tvorbu koronárních cév a tlumí patologickou fibrózu.