Áttekintés

A Wnt fehérjecsalád számos ciszteinben gazdag glikoproteint foglal magában. A Wnt fehérjék három különböző útvonalon keresztül aktiválják a jelátviteli kaszkádokat: a kanonikus Wnt útvonalon, a nem kanonikus planáris sejtpolaritás (PCP) útvonalon és a nem kanonikus Wnt/Ca2+ útvonalon keresztül.

A Wnt a 350-400 aminosav hosszúságú szekretált lipidmódosított jelátviteli glikoproteinek változatos családját foglalja magában. Az ezeken a fehérjéken előforduló lipidmódosítás típusa a ciszteinek palmitoilezése egy 23-24 ciszteinmaradványból álló konzervált mintázatban. A palmitoilációra azért van szükség, mert ez indítja el a Wnt-fehérje célba juttatását a plazmamembránba a szekrécióhoz, és ez teszi lehetővé, hogy a Wnt-fehérje a zsírsavak kovalens kötődése miatt meg tudja kötni a receptorát. A Wnt-fehérjék glikoziláción is átesnek, amely egy szénhidrátot köt a megfelelő szekréció biztosítása érdekében. A Wnt-szignalizációban ezek a fehérjék ligandumként működnek, hogy parakrin és autokrin útvonalakon keresztül aktiválják a különböző Wnt-útvonalakat.

Ezek a fehérjék erősen konzerváltak a fajok között. Megtalálhatók egerekben, emberekben, xenopusokban, zebrahalakban, drosophilákban és sok másban.

1. ábra. A Wnt8 kristályfehérje szerkezete

A Wnt család tagjai

Táblázat 1. A Wnt családhoz kapcsolódó termékek

2. táblázat. A Wnt család tagjai.

Celluláris funkciók

A WNT4 a BMP2 downstream célpontjaként részt vesz a terhesség néhány jellemzőjében. Például szabályozza az endometrium stroma sejtek proliferációját, túlélését és differenciálódását. Ezek a folyamatok mind szükségesek az embrió fejlődéséhez. Nőstény egerekben történő ablációja szubfertilitást eredményez, a beágyazódás és a decidualizáció hibáival. Például csökken a progeszteron jelátvitelre való érzékenység. Továbbá a méh posztnatális differenciálódását a mirigyek számának csökkenése és a luminális epithelium rétegződése jellemzi.

A nem-kanonikus Wnt5a-t a sejt- és receptorkontextustól függően Ror1/2, RYK és RTK kötődéssel is kimutatták, hogy számos funkciót közvetítsen a sejtproliferációtól, polaritástól, differenciálódástól és apoptózistól kezdve.

A WNT6 szerepet játszik a különböző embrionális struktúrák, nevezetesen a magzati szív, a ventrális testfal és a szomita származékos struktúrák kialakulásában és érésében. A Wnt6 a kanonikus Wnt jelátviteli útvonalon keresztül gátolja a kardiogén mezoderma indukcióját. Emiatt a sejtek indukciójához olyan Wnt6-inhibitoroknak kell jelen lenniük, mint a Cerberus.

A WNT7A gén nemcsak az elülső-hátsó tengely fejlődését irányítja a női reproduktív traktusban, hanem kritikus szerepet játszik a méh simaizomzatának patteringjében és a felnőttkori méhfunkció fenntartásában is. Reagál a női reproduktív traktusban a nemi szteroid hormon szintjének változásaira is.

A WNT10A és a család egy másik tagja, a WNT6 gén erősen koexprimálódik a vastagbélrákos sejtvonalakban. A gén overexpressziója kulcsszerepet játszhat a karcinogenezisben a WNT-béta-katenin-TCF jelátviteli útvonal aktiválásán keresztül.

Szerep a betegségben

A WNT1 gént eredetileg a joubert-szindróma, egy autoszomális recesszív rendellenesség jelölt génjének tekintették, amelynek vezető jellemzője a kisagyi hipoplázia.

A WNT2-t kapcsolatba hozták az onkogenezissel és számos fejlődési folyamattal, beleértve a sejtsors és a mintázódás szabályozását az embriogenezis során.

Az egér vizsgálatok a Wnt3 szükségességét mutatják az egér elsődleges tengelyképzésében. A génexpressziós vizsgálatok arra utalnak, hogy ez a gén a WNT-béta-katenin-TCF jelátviteli útvonal aktiválásán keresztül kulcsszerepet játszhat a humán emlő-, végbél-, tüdő- és gyomorrák egyes eseteiben.

A WNT4 nélkülözhetetlen a nefrogenezishez. Szabályozza a vesetubulus indukciót és a mesenchymalis-epithelialis átalakulást a kéreg régióban. A WNT4 hozzájárul a neuromuszkuláris csomópont kialakulásához gerincesekben. Expressziója magas az első szinaptikus kontaktusok létrejötte során, de ezt követően downregulálódik. A WNT4 a tüdő kialakulásához is kapcsolódik, és szerepet játszik a légzőrendszer kialakulásában. Ha a WNT4-et kiütik, számos probléma lép fel a tüdő fejlődésében. Kimutatták, hogy a WNT4 kiütésekor a kialakult tüdőrügyek mérete csökken, és a proliferáció nagymértékben lecsökkent, ami a tüdő fejletlen vagy hiányos fejlődését okozza. Ez a légcső rendellenességeit is okozza, mivel befolyásolja a légcsőporcgyűrű kialakulását. Végül a WNT4 hiánya más, a tüdő fejlődésében szerepet játszó gének, például a Sox9 és az FGF9 kifejeződését is befolyásolja.

A Wnts, különösen a Wnt5a, pozitív korrelációt mutat, és olyan gyulladásos betegségekben is szerepet játszik, mint a reumatoid artritisz, a tuberkulózis és az érelmeszesedés. A Wnt5a központi szereplője és aktív szekretora mind a rákban, mind ezekben a gyulladásos betegségekben a makrofágok.

Knockout modellek azt mutatják, hogy Wnt6 nélkül a magzatban megnagyobbodott szív fejlődik, míg a Wnt6 felszabályozása a szív alulfejlettségét eredményezi. Számos Wnts-ről, köztük a Wnt6-ról kimutatták, hogy részt vesz a hasi testfal kialakulásában, és olyan születési rendellenességeket eredményez, mint a fal záródásának elmaradása, az izomzat hipopláziája és más rendellenességek.

A WNT10A gén mutációi Schöpf-Schulz-Passarge-szindrómával és hypodontia-val járnak együtt.

A WNT10B szerepet játszhat az emlőrákban, és fehérjéinek jelátvitele, feltételezhetően, az adipogenezist szabályozó molekuláris kapcsoló. A Wnt10b Gain-of-functionja egérszívekben a szívizom sérülését követően javítja a szívizom szöveti helyreállítását a koszorúér-képződés elősegítése és a patológiás fibrózis mérséklése révén.