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La famille des protéines Wnt comprend un grand nombre de glycoprotéines riches en cystéine. Les protéines Wnt activent des cascades de transduction du signal via trois voies différentes, la voie Wnt canonique, la voie non canonique de la polarité cellulaire planaire (PCP) et la voie non canonique Wnt/Ca2+.

La Wnt comprend une famille diversifiée de glycoprotéines de signalisation sécrétées et modifiées par des lipides qui ont une longueur de 350 à 400 acides aminés. Le type de modification lipidique qui se produit sur ces protéines est la palmitoylation des cystéines dans un motif conservé de 23-24 résidus de cystéine. La palmitoylation est nécessaire car elle initie le ciblage de la protéine Wnt vers la membrane plasmique pour la sécrétion et elle permet à la protéine Wnt de se lier à son récepteur grâce à la fixation covalente des acides gras. Les protéines Wnt subissent également une glycosylation, qui fixe un hydrate de carbone afin d’assurer une sécrétion adéquate. Dans la signalisation Wnt, ces protéines agissent comme des ligands pour activer les différentes voies Wnt par des voies paracrines et autocrines.

Ces protéines sont très conservées entre les espèces. On les retrouve chez la souris, l’homme, le xénope, le poisson zèbre, la drosophile et bien d’autres.

Wnt Family

Figure 1. Structure protéique cristalline de Wnt8

Membres de la famille Wnt

Tableau 1. Produits apparentés à la famille Wnt

.

Ligands de la famille Wnt WNT1 WNT2. WNT2B
WNT3 WNT3A WNT4
WNT5A WNT5B WNT6
WNT7A WNT7B WNT8A
WNT8B WNT9A WNT9B
WNT10A WNT10B WNT11
WNT16

Récepteurs Frizzled

FZD1 FZD2 FZD3
FZD4 FZD5 FZD6
FZD7 FZD8 FZD9
FZD10

Tableau 2. Membres de la famille Wnt.

WNT1 Proto-oncogène protéine WNT1 est une protéine qui chez l’homme est codée par le gène WNT1. Ce gène est un membre de la famille des gènes WNT. Il est conservé dans l’évolution, et la protéine codée par ce gène est connue pour être identique à 98% à la protéine Wnt1 de la souris au niveau des acides aminés. Les études chez la souris indiquent que la protéine Wnt1 fonctionne dans l’induction du mésencéphale et du cervelet. Ce gène a été initialement considéré comme un gène candidat pour le syndrome de Joubert, un trouble autosomique récessif avec une hypoplasie cérébelleuse comme caractéristique principale.
WNT2 WNT2 est une protéine qui chez l’homme est codée par le gène WNT2. WNT2 a été impliqué dans l’oncogenèse et dans plusieurs processus de développement, y compris la régulation du destin cellulaire et du patterning pendant l’embryogenèse. Des variantes de transcription épissées alternativement ont été identifiées pour ce gène.
WNT2B Protéine Wnt-2b (anciennement Wnt13) est une protéine qui, chez l’homme, est codée par le gène WNT2B. Ce gène code pour un membre de la famille des sites d’intégration MMTV de type wingless (WNT), des facteurs de signalisation sécrétés hautement conservés. Les membres de la famille WNT fonctionnent dans une variété de processus de développement, y compris la régulation de la croissance et de la différenciation cellulaires, et sont caractérisés par un domaine central WNT. Ce gène peut jouer un rôle dans le développement humain ainsi que dans la cancérogenèse humaine. Ce gène produit deux variantes de transcription alternatives.
WNT3 Protéine proto-oncogène Wnt-3 est une protéine qui, chez l’homme, est codée par le gène WNT3. Elle code une protéine présentant 98% d’identité en acides aminés avec la protéine Wnt3 de la souris, et 84% avec la protéine WNT3A humaine, un autre produit du gène WNT.
WNT4 WNT4 est une protéine sécrétée qui, chez l’homme, est codée par le gène Wnt4, situé sur le chromosome 1. Elle favorise le développement du sexe féminin et réprime le développement du sexe masculin. La perte de fonction peut avoir des conséquences graves, comme l’inversion du sexe féminin en sexe masculin.
WNT5A La protéine Wnt-5a est une protéine qui, chez l’homme, est codée par le gène WNT5A. Le WNT5A est fortement exprimé dans la papille dermique de la peau épilée. Elle code une protéine présentant 98%, 98% et 87% d’identité en acides aminés avec la protéine Wnt5a de la souris, du rat et du xénope, respectivement.
WNT5B Protéine Wnt-5b est une protéine qui, chez l’homme, est codée par le gène WNT5B. Il code une protéine présentant 94% et 80% d’identité en acides aminés avec la protéine Wnt5b de la souris et la protéine WNT5A de l’homme, respectivement. L’épissage alternatif de ce gène génère deux variants de transcription.
WNT6 La famille des sites d’intégration MMTV de type sans soudure, membre 6, également connue sous le nom de WNT6, est un gène humain. Il est surexprimé dans la lignée cellulaire du cancer du col de l’utérus et fortement coexprimé avec un autre membre de la famille, WNT10A, dans la lignée cellulaire du cancer colorectal. La surexpression de ce gène peut jouer un rôle clé dans la carcinogenèse. Ce gène et le gène WNT10A sont regroupés dans la région du chromosome 2q35. La protéine codée par ce gène est identique à 97% à la protéine Wnt6 de la souris au niveau des acides aminés.
WNT7A La protéine Wnt-7a est une protéine qui, chez l’homme, est codée par le gène WNT7A. Il code une protéine présentant 99% d’identité en acides aminés avec la protéine Wnt7A de la souris. La diminution de l’expression de ce gène dans le léiomyome utérin humain s’avère inversement associée à l’expression du récepteur d’œstrogène alpha.
WNT7B La protéine Wnt-7b est une protéine qui, chez l’homme, est codée par le gène WNT7B. Elle code pour une protéine présentant 99% et 91% d’identité en acides aminés avec les protéines Wnt7A de la souris et du xénope, respectivement. Parmi les membres de la famille WNT humaine, cette protéine est la plus similaire à la protéine WNT7A (77,1% d’identité totale des acides aminés).
WNT8A La protéine Wnt-8a est une protéine qui, chez l’homme, est codée par le gène WNT8A. Wnt8a peut être impliquée dans le développement des embryons précoces ainsi que dans les tumeurs des cellules germinales.
WNT8B Protéine Wnt-8b est une protéine qui chez l’homme est codée par le gène WNT8B. Elle code une protéine présentant 95 %, 86 % et 71 % d’identité en acides aminés avec les protéines Wnt8B de la souris, du poisson zèbre et du xénope, respectivement. Les profils d’expression des gènes humain et murin semblent identiques et sont limités au cerveau en développement. La localisation chromosomique de ce gène à 10q24 le suggère comme un gène candidat pour l’épilepsie partielle.
WNT9A La protéine Wnt-9a (anciennement Wnt14) est une protéine qui chez l’homme est codée par le gène WNT9A. Elle est exprimée dans les lignées cellulaires du cancer gastrique. La protéine codée par ce gène présente une identité de 75% en acides aminés avec la protéine Wnt14 du poulet, dont on a montré qu’elle joue un rôle central dans l’initiation de la formation de l’articulation synoviale dans le membre du poulet. Ce gène est regroupé avec un autre membre de la famille, WNT3A, dans la région du chromosome 1q42.
WNT9B La protéine Wnt-9b (anciennement Wnt15) est une protéine qui, chez l’homme, est codée par le gène WNT9B.
WNT10A Wnt-10a est une protéine qui, chez l’homme, est codée par le gène WNT10A. WNT10A est fortement exprimé dans les lignées cellulaires de la leucémie promyélocytaire et du lymphome de Burkitt. Ce gène et le gène WNT6 sont regroupés dans la région du chromosome 2q35.
WNT10B La protéine Wnt-10b (anciennement Wnt12) est une protéine qui chez l’homme est codée par le gène WNT10B. Cette protéine est identique à 96% à la protéine Wnt10b de la souris au niveau des acides aminés. Ce gène est regroupé avec un autre membre de la famille, WNT1, dans la région du chromosome 12q13.
WNT11 La protéine Wnt-11 est une protéine qui, chez l’homme, est codée par le gène WNT11. Il code une protéine présentant 97 %, 85 % et 63 % d’identité d’acides aminés avec la protéine Wnt11 de la souris, du poulet et du xénope, respectivement. Ce gène peut jouer des rôles dans le développement du squelette, des reins et des poumons, et est considéré comme un gène candidat plausible pour le syndrome de masse osseuse élevée.
WNT16 La protéine Wnt-16 est une protéine qui, chez l’homme, est codée par le gène WNT16. Il a été proposé que la stimulation de l’expression de WNT16 dans les cellules normales voisines soit responsable du développement de la résistance à la chimiothérapie des cellules cancéreuses.

Fonctions cellulaires

WNT4 est impliquée dans quelques caractéristiques de la grossesse en tant que cible en aval de BMP2. Par exemple, il régule la prolifération, la survie et la différenciation des cellules stromales endométriales. Ces processus sont tous nécessaires au développement d’un embryon. L’ablation chez les souris femelles entraîne une subfertilité, avec des défauts d’implantation et de décidualisation. Par exemple, on observe une diminution de la réactivité à la signalisation de la progestérone. De plus, la différenciation utérine postnatale est caractérisée par une réduction du nombre de glandes et la stratification de l’épithélium luminal.

Il a également été démontré que la Wnt5a non canonique se lie à Ror1/2, RYK et RTK selon le contexte cellulaire et récepteur pour médier une variété de fonctions allant de la prolifération cellulaire, la polarité, la différenciation et l’apoptose.

WNT6 joue un rôle dans la formation et la maturation de différentes structures embryonnaires, à savoir le cœur fœtal, la paroi corporelle ventrale et les structures dérivées des somites. Wnt6, par le biais de la voie de signalisation canonique Wnt, inhibe l’induction du mésoderme cardiogénique. Pour cette raison, des inhibiteurs de Wnt6 comme Cerberus doivent être présents pour permettre l’induction des cellules.

Le gène WNT7A guide non seulement le développement de l’axe antéro-postérieur dans l’appareil reproducteur féminin mais joue également un rôle critique dans le patrissage des muscles lisses utérins et le maintien de la fonction utérine adulte. Il est également sensible aux changements des niveaux d’hormone stéroïde sexuelle dans l’appareil reproducteur féminin.

WNT10A et un autre membre de la famille, le gène WNT6, sont fortement coexprimés dans les lignées cellulaires du cancer colorectal. La surexpression du gène peut jouer des rôles clés dans la carcinogenèse par l’activation de la voie de signalisation WNT-bêta-caténine-TCF.

Rôle dans la maladie

Le gène WNT1 a été initialement considéré comme un gène candidat pour le syndrome de joubert, une maladie autosomique récessive avec une hypoplasie cérébelleuse comme caractéristique principale.

WNT2 a été impliqué dans l’oncogenèse et dans plusieurs processus de développement, y compris la régulation du destin cellulaire et de la structuration pendant l’embryogenèse.

Les études sur la souris montrent l’exigence de Wnt3 dans la formation de l’axe primaire chez la souris. Les études de l’expression génétique suggèrent que ce gène pourrait jouer un rôle clé dans certains cas de cancer humain du sein, du rectum, du poumon et de l’estomac par l’activation de la voie de signalisation WNT-bêta-caténine-TCF.

WNT4 est essentiel pour la néphrogénèse. Il régule l’induction des tubules rénaux et la transformation mésenchymateuse à épithéliale dans la région corticale. WNT4 contribue à la formation de la jonction neuromusculaire chez les vertébrés. Son expression est élevée pendant la création des premiers contacts synaptiques, mais elle est ensuite régulée à la baisse. WNT4 est également associé à la formation des poumons et joue un rôle dans la formation du système respiratoire. Lorsque WNT4 est désactivé, de nombreux problèmes surviennent dans le développement des poumons. Il a été démontré que lorsque WNT4 est neutralisé, les bourgeons pulmonaires formés sont de taille réduite et la prolifération a fortement diminué, ce qui entraîne un développement insuffisant ou incomplet des poumons. Elle provoque également des anomalies trachéales car elle affecte la formation de l’anneau cartilagineux trachéal. Enfin, l’absence de WNT4 affecte également l’expression d’autres gènes qui fonctionnent dans le développement pulmonaire tels que Sox9 et FGF9.

Les Wnts, plus précisément Wnt5a, ont également été positivement corrélés et impliqués dans des maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde, la tuberculose et l’athérosclérose. Les macrophages sont un acteur central et un sécréteur actif de Wnt5a à la fois dans le cancer et dans ces maladies inflammatoires.

Les modèles de knock-out montrent que sans Wnt6, le fœtus développe un cœur hypertrophié, tandis que l’upregulation de Wnt6 entraîne un sous-développement du cœur. Plusieurs Wnts, dont Wnt6, se sont révélés impliqués dans la formation de la paroi corporelle ventrale et entraînent des anomalies congénitales telles que l’absence de fermeture de la paroi, l’hypoplasie de la musculature et d’autres anomalies.

Les mutations du gène WNT10A sont associées au syndrome de Schöpf-Schulz-Passarge et à l’hypodontie.

WNT10B peut être impliqué dans le cancer du sein, et sa signalisation protéique est, on le suppose, un commutateur moléculaire qui régit l’adipogenèse. Le gain de fonction de Wnt10b dans les cœurs de souris a montré qu’il améliorait la réparation du tissu cardiaque après une lésion myocardique, en favorisant la formation de vaisseaux coronaires et en atténuant la fibrose pathologique.

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