Panoramica

La famiglia delle proteine Wnt comprende un gran numero di glicoproteine ricche di cisteina. Le proteine Wnt attivano cascate di trasduzione del segnale attraverso tre diverse vie, la via canonica Wnt, la via non canonica della polarità cellulare planare (PCP) e la via non canonica Wnt/Ca2+.

Wnt comprende una famiglia diversa di glicoproteine di segnalazione secrete e modificate dai lipidi che sono lunghe 350-400 aminoacidi. Il tipo di modifica lipidica che si verifica su queste proteine è la palmitoilazione delle cisteine in un modello conservato di 23-24 residui di cisteina. La palmitoilazione è necessaria perché avvia il targeting della proteina Wnt alla membrana plasmatica per la secrezione e permette alla proteina Wnt di legare il suo recettore grazie al legame covalente degli acidi grassi. Le proteine Wnt subiscono anche la glicosilazione, che attacca un carboidrato per assicurare una corretta secrezione. Nella segnalazione Wnt, queste proteine agiscono come ligandi per attivare le diverse vie Wnt attraverso vie paracrine e autocrine.

Queste proteine sono altamente conservate attraverso le specie. Possono essere trovate in topi, esseri umani, xenopo, zebrafish, drosofila e molti altri.

Figura 1. Struttura cristallina della proteina Wnt8

Membri della famiglia Wnt

Tabella 1. Prodotti correlati alla famiglia Wnt

Tabella 2. Membri della famiglia Wnt.

Funzioni cellulari

WNT4 è coinvolto in un paio di caratteristiche della gravidanza come bersaglio a valle di BMP2. Per esempio, regola la proliferazione, la sopravvivenza e la differenziazione delle cellule stromali endometriali. Questi processi sono tutti necessari per lo sviluppo di un embrione. L’ablazione nei topi femmina si traduce in subfertilità, con difetti nell’impianto e nella decidualizzazione. Per esempio, c’è una diminuzione della reattività alla segnalazione del progesterone. Inoltre, la differenziazione uterina postnatale è caratterizzata da una riduzione del numero di ghiandole e dalla stratificazione dell’epitelio luminale.

Si è anche dimostrato che il Wnt5a non canonico si lega a Ror1/2, RYK e RTK a seconda del contesto cellulare e recettoriale per mediare una varietà di funzioni che vanno dalla proliferazione cellulare, la polarità, la differenziazione e l’apoptosi.

WNT6 svolge un ruolo nella formazione e maturazione di diverse strutture embrionali, in particolare il cuore fetale, la parete ventrale del corpo e le strutture derivate dai somiti. Wnt6, attraverso la via di segnalazione canonica Wnt, inibisce l’induzione del mesoderma cardiogenico. Per questo motivo, gli inibitori di Wnt6 come Cerberus devono essere presenti per permettere l’induzione delle cellule.

Il geneWNT7A non solo guida lo sviluppo dell’asse anteriore-posteriore nel tratto riproduttivo femminile, ma svolge anche un ruolo critico nel pattering della muscolatura liscia uterina e nel mantenimento della funzione uterina adulta. È anche reattivo ai cambiamenti nei livelli di ormone steroideo sessuale nel tratto riproduttivo femminile.

WNT10A e un altro membro della famiglia, il gene WNT6, sono fortemente coespressi nelle linee cellulari del cancro colorettale. La sovraespressione del gene può svolgere un ruolo chiave nella carcinogenesi attraverso l’attivazione della via di segnalazione WNT-beta-catenina-TCF.

Ruolo nella malattia

Il geneWNT1 è stato originariamente considerato come un gene candidato per la sindrome di Joubert, un disturbo autosomico recessivo con ipoplasia cerebellare come caratteristica principale.

WNT2 è stato implicato nell’oncogenesi e in diversi processi di sviluppo, compresa la regolazione del destino cellulare e del patterning durante l’embriogenesi.

Gli studi sul topo mostrano il requisito di Wnt3 nella formazione dell’asse primario nel topo. Gli studi sull’espressione genica suggeriscono che questo gene può avere un ruolo chiave in alcuni casi di cancro umano al seno, al retto, al polmone e gastrico attraverso l’attivazione della via di segnalazione WNT-beta-catenina-TCF.

WNT4 è essenziale per la nefrogenesi. Regola l’induzione dei tubuli renali e la trasformazione da mesenchimale a epiteliale nella regione corticale. WNT4 contribuisce alla formazione della giunzione neuromuscolare nei vertebrati. L’espressione è elevata durante la creazione dei primi contatti sinaptici, ma successivamente viene downregolata. WNT4 è anche associato alla formazione dei polmoni e ha un ruolo nella formazione del sistema respiratorio. Quando WNT4 viene eliminato, ci sono molti problemi che si verificano nello sviluppo dei polmoni. È stato dimostrato che quando WNT4 viene eliminato, le gemme polmonari formate sono di dimensioni ridotte e la proliferazione è molto diminuita, il che causa uno sviluppo sottosviluppato o incompleto dei polmoni. Provoca anche anomalie tracheali perché colpisce la formazione dell’anello cartilagineo tracheale. Infine, l’assenza di WNT4 influenza anche l’espressione di altri geni che funzionano nello sviluppo dei polmoni come Sox9 e FGF9.

Wnts, in particolare Wnt5a, sono stati anche positivamente correlati e implicati in malattie infiammatorie come l’artrite reumatoide, la tubercolosi e l’aterosclerosi. Un attore centrale e un attivo secernitore di Wnt5a sia nel cancro che in queste malattie infiammatorie sono i macrofagi.

I modelli di knockout mostrano che senza Wnt6 il feto sviluppa un cuore allargato, mentre aumentando Wnt6 il cuore è sottosviluppato. Diversi Wnt, tra cui Wnt6, hanno dimostrato di essere coinvolti nella formazione della parete ventrale del corpo e provocano difetti alla nascita come la mancata chiusura della parete, l’ipoplasia della muscolatura e altri difetti.

Mutazioni nel gene WNT10A sono associate alla sindrome di Schöpf-Schulz-Passarge e all’ipodonzia.

WNT10B può essere coinvolto nel cancro al seno, e la sua segnalazione proteica è, si presume, un interruttore molecolare che regola l’adipogenesi. Gain-of-function di Wnt10b nel cuore dei topi ha dimostrato di migliorare la riparazione del tessuto cardiaco dopo una lesione miocardica, promuovendo la formazione di vasi coronarici e attenuando la fibrosi patologica.