Översikt

Wnt-proteinfamiljen omfattar ett stort antal cysteinrika glykoproteiner. Wnt-proteinerna aktiverar signaltransduktionskaskader via tre olika vägar, den kanoniska Wnt-vägen, den icke-kanoniska vägen för planär cellpolaritet (PCP) och den icke-kanoniska Wnt/Ca2+-vägen.

Wnt omfattar en diversifierad familj av utsöndrade lipidmodifierade signaliseringsglykoproteiner som är 350-400 aminosyror långa. Den typ av lipidmodifiering som förekommer på dessa proteiner är palmitoylering av cysteinerna i ett bevarat mönster av 23-24 cysteinrester. Palmitoylering är nödvändig eftersom den initierar Wnt-proteinets inriktning mot plasmamembranet för sekretion och gör det möjligt för Wnt-proteinet att binda sin receptor på grund av den kovalenta bindningen av fettsyror. Wnt-proteiner genomgår också glykosylering, vilket innebär att en kolhydrat fästs för att säkerställa korrekt sekretion. Vid Wnt-signalering fungerar dessa proteiner som ligander för att aktivera de olika Wnt-vägarna via parakrina och autokrina vägar.

Dessa proteiner är mycket konserverade mellan arter. De finns hos möss, människor, xenopus, zebrafiskar, drosophila och många andra.

Figur 1. Kristallproteinstruktur av Wnt8

Ledamöter i Wnt-familjen

Tabell 1. Relaterade produkter från Wnt-familjen

Tabell 2. Medlemmar i Wnt-familjen.

Cellulära funktioner

WNT4 är involverad i ett par funktioner i graviditeten som ett nedströmsmål för BMP2. Det reglerar till exempel endometrial stromalcellsproliferation, överlevnad och differentiering. Dessa processer är alla nödvändiga för utvecklingen av ett embryo. Ablation hos honmöss resulterar i subfertilitet, med defekter vid implantation och decidualisering. Det finns till exempel en minskad responsivitet för progesteronsignalering. Vidare kännetecknas den postnatala uterusdifferentieringen av en minskning av antalet körtlar och stratifiering av det luminala epitelet.

Non-kanonisk Wnt5a har också visat sig binda till Ror1/2, RYK och RTK beroende på cell- och receptorkontext för att förmedla en mängd olika funktioner som sträcker sig från cellproliferation, polaritet, differentiering och apoptos.

WNT6 spelar en roll i bildandet och mognaden av olika embryonala strukturer, nämligen fosterhjärtat, den ventrala kroppsväggen och somitbaserade strukturer. Wnt6 hämmar, genom den kanoniska Wnt-signalvägen, induktionen av kardiogen mesoderm. Av denna anledning måste Wnt6-hämmare som Cerberus vara närvarande för att cellerna ska kunna induceras.

WNT7A-genen styr inte bara utvecklingen av den främre-posteriora axeln i det kvinnliga reproduktionsorganet utan spelar också en kritisk roll för mönstring av uterus glattmuskulatur och upprätthållandet av uterusfunktion i vuxen ålder. Den reagerar också på förändringar i nivåerna av könssteroidhormon i det kvinnliga reproduktionsorganet.

WNT10A och en annan familjemedlem, WNT6-genen, är starkt samuttryckta i cellinjer för kolorektalcancer. Genens överuttryck kan spela nyckelroller i karcinogenes genom aktivering av WNT-beta-katenin-TCF-signalvägen.

Roll i sjukdom

WNT1-genen betraktades ursprungligen som en kandidatgen för jouberts syndrom, en autosomalt recessiv sjukdom med cerebellär hypoplasi som ett ledande kännetecken.

WNT2 har involverats i onkogenes och i flera utvecklingsprocesser, bland annat reglering av cellfate och mönstring under embryogenes.

Musstudierna visar att Wnt3 krävs för bildandet av den primära axeln hos musen. Studier av genuttrycket tyder på att denna gen kan spela en nyckelroll i vissa fall av mänsklig bröst-, rektal-, lung- och magsäckscancer genom aktivering av WNT-beta-catenin-TCF-signalvägen.

WNT4 är nödvändig för nefrogenesen. Den reglerar induktionen av njurtubuli och den mesenkymala till epiteliska omvandlingen i den kortikala regionen. WNT4 bidrar till bildandet av den neuromuskulära korsningen hos ryggradsdjur. Uttrycket är högt under skapandet av de första synaptiska kontakterna, men nedregleras därefter. WNT4 är också förknippad med lungbildning och har en roll i bildandet av andningsorganen. När WNT4 slås ut uppstår många problem i lungutvecklingen. Det har visat sig att när WNT4 slås ut är de lungknoppar som bildas mindre i storlek och proliferationen har minskat kraftigt vilket orsakar underutvecklad eller ofullständig utveckling av lungorna. Det orsakar också trakeala abnormiteter eftersom det påverkar bildandet av trakeala broskringar. Slutligen påverkar avsaknaden av WNT4 även uttrycket av andra gener som fungerar i lungutvecklingen såsom Sox9 och FGF9.

Wnts, specifikt Wnt5a, har också korrelerats positivt och involverats i inflammatoriska sjukdomar såsom reumatoid artrit, tuberkulos och ateroskleros. En central aktör och aktiv sekretor av Wnt5a i både cancer och dessa inflammatoriska sjukdomar är makrofager.

Knockoutmodeller visar att utan Wnt6 utvecklar fostret ett förstorat hjärta, medan uppreglering av Wnt6 resulterar i att hjärtat är underutvecklat. Flera Wnts, däribland Wnt6, har visat sig vara inblandade i bildandet av den ventrala kroppsväggen och resulterar i fosterskador som att väggen inte kan stängas, hypoplasi av muskulaturen och andra defekter.

Mutationer i WNT10A-genen är associerade med Schöpf-Schulz-Passarge-syndromet och hypodonti.

WNT10B kan vara involverad i bröstcancer, och dess proteinsignalering är, antas det, en molekylär switch som styr adipogenesen. Gain-of-function av Wnt10b i mushjärtan har visat sig förbättra reparationen av hjärtvävnad efter hjärtmuskelskada, genom att främja bildandet av kranskärl och dämpa patologisk fibros.