Überblick

Die Wnt-Proteinfamilie umfasst eine große Anzahl von cysteinreichen Glykoproteinen. Die Wnt-Proteine aktivieren Signaltransduktionskaskaden über drei verschiedene Wege, den kanonischen Wnt-Weg, den nicht-kanonischen Weg der planaren Zellpolarität (PCP) und den nicht-kanonischen Wnt/Ca2+-Weg.

Wnt umfasst eine vielfältige Familie von sekretierten, lipidmodifizierten Signalglykoproteinen mit einer Länge von 350-400 Aminosäuren. Die Art der Lipidmodifikation, die bei diesen Proteinen auftritt, ist die Palmitoylierung von Cysteinen in einem konservierten Muster von 23-24 Cysteinresten. Die Palmitoylierung ist notwendig, weil sie die Ausrichtung des Wnt-Proteins auf die Plasmamembran zur Sekretion einleitet und es dem Wnt-Protein ermöglicht, seinen Rezeptor aufgrund der kovalenten Bindung von Fettsäuren zu binden. Wnt-Proteine werden auch einer Glykosylierung unterzogen, bei der ein Kohlenhydrat angehängt wird, um eine ordnungsgemäße Sekretion zu gewährleisten. Bei der Wnt-Signalübertragung fungieren diese Proteine als Liganden, die die verschiedenen Wnt-Signalwege auf parakrinen und autokrinen Wegen aktivieren.

Diese Proteine sind bei verschiedenen Spezies hoch konserviert. Man findet sie in Mäusen, Menschen, Xenopus, Zebrafischen, Drosophila und vielen anderen.

Abbildung 1. Kristallproteinstruktur von Wnt8

Mitglieder der Wnt-Familie

Tabelle 1. Produkte der Wnt-Familie

Tabelle 2. Mitglieder der Wnt-Familie.

Zelluläre Funktionen

WNT4 ist als nachgeschaltetes Ziel von BMP2 an einer Reihe von Merkmalen der Schwangerschaft beteiligt. So reguliert es beispielsweise die Proliferation, das Überleben und die Differenzierung endometrialer Stromazellen. Diese Prozesse sind alle für die Entwicklung eines Embryos notwendig. Die Ablation bei weiblichen Mäusen führt zu Subfertilität mit Defekten bei der Implantation und Dezidualisierung. So ist beispielsweise die Reaktionsfähigkeit auf Progesteron-Signale vermindert. Darüber hinaus ist die postnatale Uterusdifferenzierung durch eine Verringerung der Anzahl der Drüsen und eine Stratifizierung des Luminaepithels gekennzeichnet.

Es wurde auch gezeigt, dass nicht-kanonisches Wnt5a je nach Zell- und Rezeptorkontext an Ror1/2, RYK und RTK bindet, um eine Vielzahl von Funktionen zu vermitteln, die von Zellproliferation, Polarität, Differenzierung und Apoptose reichen.

WNT6 spielt eine Rolle bei der Bildung und Reifung verschiedener embryonaler Strukturen, insbesondere des fetalen Herzens, der ventralen Körperwand und der von Somiten abgeleiteten Strukturen. Wnt6 hemmt über den kanonischen Wnt-Signalweg die Induktion von kardiogenem Mesoderm. Aus diesem Grund müssen Wnt6-Inhibitoren wie Cerberus vorhanden sein, damit die Zellen induziert werden können.

Das WNT7A-Gen steuert nicht nur die Entwicklung der anterior-posterioren Achse im weiblichen Fortpflanzungstrakt, sondern spielt auch eine entscheidende Rolle bei der Strukturierung der glatten Muskulatur der Gebärmutter und der Aufrechterhaltung der Funktion der erwachsenen Gebärmutter. Es reagiert auch auf Veränderungen des Spiegels von Sexualsteroidhormonen im weiblichen Fortpflanzungstrakt.

WNT10A und ein anderes Familienmitglied, das WNT6-Gen, werden in Darmkrebszelllinien stark mitexprimiert. Die Überexpression des Gens könnte durch die Aktivierung des WNT-beta-Catenin-TCF-Signalwegs eine Schlüsselrolle bei der Krebsentstehung spielen.

Rolle bei Krankheiten

Das WNT1-Gen wurde ursprünglich als ein Kandidatengen für das Joubert-Syndrom angesehen, eine autosomal rezessive Erkrankung mit Kleinhirnhypoplasie als Hauptmerkmal.

WNT2 wird mit der Onkogenese und verschiedenen Entwicklungsprozessen in Verbindung gebracht, einschließlich der Regulierung des Zellschicksals und der Musterung während der Embryogenese.

Die Mausstudien zeigen, dass Wnt3 für die primäre Achsenbildung in der Maus erforderlich ist. Untersuchungen der Genexpression lassen vermuten, dass dieses Gen in einigen Fällen von Brust-, Rektum-, Lungen- und Magenkrebs beim Menschen durch Aktivierung des WNT-beta-Catenin-TCF-Signalwegs eine Schlüsselrolle spielen könnte.

WNT4 ist für die Nephrogenese wesentlich. Es reguliert die Induktion von Nierentubuli und die mesenchymale zu epitheliale Transformation in der Kortikalregion. WNT4 trägt zur Bildung der neuromuskulären Verbindung bei Wirbeltieren bei. Die Expression ist während der Bildung der ersten synaptischen Kontakte hoch, wird danach aber herunterreguliert. WNT4 wird auch mit der Lungenbildung in Verbindung gebracht und spielt eine Rolle bei der Bildung des Atmungssystems. Wenn WNT4 ausgeschaltet wird, kommt es zu zahlreichen Problemen bei der Lungenentwicklung. Es hat sich gezeigt, dass bei Ausschaltung von WNT4 die gebildeten Lungenknospen verkleinert sind und die Proliferation stark abgenommen hat, was zu einer unterentwickelten oder unvollständigen Entwicklung der Lungen führt. Außerdem führt es zu Anomalien der Luftröhre, da es die Bildung des Trachealknorpelrings beeinträchtigt. Schließlich wirkt sich das Fehlen von WNT4 auch auf die Expression anderer Gene aus, die bei der Lungenentwicklung eine Rolle spielen, wie z. B. Sox9 und FGF9.

Wnts, insbesondere Wnt5a, wurden auch mit Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Tuberkulose und Atherosklerose in Verbindung gebracht und damit in Verbindung gebracht. Ein zentraler Akteur und aktiver Sekretor von Wnt5a sowohl bei Krebs als auch bei diesen Entzündungskrankheiten sind Makrophagen.

Knockout-Modelle zeigen, dass der Fötus ohne Wnt6 ein vergrößertes Herz entwickelt, während die Hochregulierung von Wnt6 zu einer Unterentwicklung des Herzens führt. Mehrere Wnts, darunter auch Wnt6, sind nachweislich an der Bildung der ventralen Körperwand beteiligt und führen zu Geburtsfehlern wie einem fehlenden Wandschluss, einer Hypoplasie der Muskulatur und anderen Defekten.

Mutationen im WNT10A-Gen werden mit dem Schöpf-Schulz-Passarge-Syndrom und Hypodontie in Verbindung gebracht.

WNT10B ist möglicherweise an Brustkrebs beteiligt, und es wird vermutet, dass sein Proteinsignal ein molekularer Schalter ist, der die Adipogenese steuert. Ein Funktionsgewinn von Wnt10b in Mäuseherzen hat gezeigt, dass es die Reparatur von Herzgewebe nach einer Herzmuskelverletzung verbessert, indem es die Bildung von Herzkranzgefäßen fördert und die pathologische Fibrose abschwächt.