Visão geral

A família Wnt proteína Wnt inclui um grande número de glicoproteínas ricas em cistina. As proteínas Wnt ativam cascatas de transdução de sinal por três vias diferentes, a via canônica Wnt, a via não canônica da polaridade das células planas (PCP) e a via não canônica Wnt/Ca2+.

Wnt compreende uma família diversa de glicoproteínas de sinalização modificadas por lipídios que são 350-400 aminoácidos no comprimento. O tipo de modificação lipídica que ocorre nestas proteínas é a palmitoilação de cisteínas num padrão conservado de 23-24 resíduos de cisteína. A palmitoilação é necessária porque inicia o direcionamento da proteína Wnt para a membrana plasmática para secreção e permite que a proteína Wnt ligue seu receptor devido à fixação covalente de ácidos graxos. As proteínas Wnt também são submetidas à glicosilação, que prende um carboidrato para garantir uma secreção adequada. Na sinalização de Wnt, estas proteínas actuam como ligantes para activar as diferentes vias de Wnt através de vias parácrinas e autócrinas.

Estas proteínas são altamente conservadas em todas as espécies. Elas podem ser encontradas em ratos, humanos, xenopus, zebrafish, drosophila e muitos outros.

Figure 1. Estrutura da proteína cristalina de Wnt8

Membros da Família Wnt

Tabela 1. Produtos relacionados à família Wnt

Tabela 2. Membros da família Wnt.

Funções celulares

WNT4 está envolvido em algumas características da gravidez como um alvo a jusante do BMP2. Por exemplo, ela regula a proliferação, sobrevivência e diferenciação das células do estroma endometrial. Todos estes processos são necessários para o desenvolvimento de um embrião. A ablação em ratos femininos resulta em subfertilidade, com defeitos de implantação e de decisão. Por exemplo, há uma diminuição na resposta à sinalização da progesterona. Além disso, a diferenciação uterina pós-natal é caracterizada por uma redução no número de glândulas e estratificação do epitélio luminal.

Wnt5a não-canônico também demonstrou ligar-se a Ror1/2, RYK, e RTK dependendo do contexto celular e receptor para mediar uma variedade de funções que vão desde proliferação celular, polaridade, diferenciação e apoptose.

WNT6 desempenha um papel na formação e maturação de diferentes estruturas embrionárias, nomeadamente o coração fetal, a parede ventral do corpo e as estruturas derivadas do somito. Wnt6, através da via de sinalização canónica Wnt, inibe a indução da mesoderme cardiogénica. Por esta razão, inibidores de Wnt6 como Cerberus devem estar presentes para permitir que as células sejam induzidas.

WNT7A gene não só guia o desenvolvimento do eixo anterior-posterior no trato reprodutivo feminino, mas também desempenha um papel crítico na patterização do músculo liso uterino e manutenção da função uterina do adulto. Ele também responde a mudanças nos níveis de hormônio esteróide sexual no trato reprodutivo feminino.

WNT10A e outro membro da família, o gene WNT6, são fortemente coexpressos nas linhas de células cancerosas colorrectais. A superexpressão do gene pode desempenhar papéis-chave na carcinogênese através da ativação da via de sinalização WNT-beta-catenin-TCF.

Role in disease

WNT1 gene foi originalmente considerado como um gene candidato à síndrome de joubert, um distúrbio autossômico recessivo com hipoplasia cerebelar como característica principal.

WNT2 tem sido implicado na oncogênese e em vários processos de desenvolvimento, incluindo regulação do destino celular e patterning durante a embriogênese.

Os estudos em camundongos mostram a necessidade de Wnt3 na formação do eixo primário no camundongo. Estudos da expressão gênica sugerem que este gene pode desempenhar um papel fundamental em alguns casos de câncer de mama, retal, pulmonar e gástrico humano através da ativação da via de sinalização WNT-beta-catenin-TCF.

WNT4 é essencial para a nefrogênese. Ela regula a indução do túbulo renal e a transformação mesenquimal em epitelial na região cortical. O WNT4 contribui para a formação da junção neuromuscular em vertebrados. A expressão é alta durante a criação dos primeiros contatos sinápticos, mas posteriormente desregulada. A WNT4 também está associada à formação dos pulmões e tem um papel na formação do sistema respiratório. Quando a WNT4 é eliminada, há muitos problemas que ocorrem no desenvolvimento pulmonar. Foi demonstrado que quando o WNT4 é nocauteado, os botões pulmonares formados são reduzidos em tamanho e a proliferação tem diminuído muito o que causa um desenvolvimento subdesenvolvido ou incompleto dos pulmões. Também causa anormalidades traqueais porque afeta a formação do anel traqueal da cartilagem. Finalmente, a ausência de WNT4 também afeta a expressão de outros genes que funcionam no desenvolvimento pulmonar como Sox9 e FGF9.

Wnts, especificamente Wnt5a, também foram positivamente correlacionados e implicados em doenças inflamatórias como artrite reumatóide, tuberculose, e aterosclerose. Um jogador central e secretor ativo do Wnt5a tanto no câncer quanto nessas doenças inflamatórias são macrófagos.

Modelos Knockout mostram que sem Wnt6 o feto desenvolve um coração aumentado, enquanto que o Wnt6 upregulating resulta no subdesenvolvimento do coração. Vários Wnts, incluindo o Wnt6, demonstraram estar envolvidos na formação da parede ventral do corpo e resultam em defeitos congênitos como falha de fechamento da parede, hipoplasia da musculatura, e outros defeitos.

Mutações no gene WNT10A estão associadas à síndrome de Schöpf-Schulz-Passarge e hipodontia.

WNT10B pode estar envolvido no câncer de mama, e sua sinalização protéica é, presume-se, um interruptor molecular que governa a adipogênese. O ganho de função do Wnt10b em corações de camundongos tem mostrado melhorar a reparação do tecido cardíaco após lesão miocárdica, promovendo a formação de vasos coronários e atenuando a fibrose patológica.