Abstract

Purpose: To report a case of oculocutaneous hypopigmentation found in an infant with sever hypotonia, cardiomyopathy and agenesis of the corpus.

Case Report: Badanie to dotyczyło dziecka płci męskiej, które zostało urodzone po okresie ciąży 37 tygodni. Produkt zdrowych rodziców Yamani z opóźnieniem wzrostu, wrodzoną zaćmą obustronną, dysmorfią twarzy, jasnymi włosami i skórą, oczopląsem i miał przerost lewej komory serca. Mutacje w genie epg5 zostały zidentyfikowane jako przyczyna zespołu Vici.

Wniosek: Zespół Vici jest odrębną jednostką kliniczną. Jego główne objawy kliniczne to hipotonia, opóźnienie rozwoju, albinizm, zaćma, kardiomiopatia, niedobór odporności i agenezja ciała modzelowatego.

Słowa kluczowe

Zespół Vici; agenezja ciała modzelowatego; EPG5

Wprowadzenie

Zespół Vici jest ciężkim, recesywnie dziedziczonym zaburzeniem wrodzonym charakteryzującym się głównymi cechami agenezji ciała modzelowatego (ACC), zaćmą, hipopigmentacją skóry wokół oczu, kardiomiopatią, niepowodzeniem w rozwoju i zmienną.
Po raz pierwszy został opisany w 1988 roku, u dwóch braci z zespołem wad rozwojowych składającym się z agenezji ciała modzelowatego, skórnej hipopigmentacji, obustronnej zaćmy, rozszczepu wargi i podniebienia oraz złożonego niedoboru odporności. Rodzeństwo cierpiało na ciężkie opóźnienie psychoruchowe, drgawki, nawracające ciężkie infekcje dróg oddechowych oraz przewlekłą kandydozę śluzówkowo-skórną. Zmarli na bronchopneumonię w wieku 2 i 3 lat .
Zespół Vici jest zaburzeniem wielosystemowym związanym z wadliwą autofagią i sugeruje fundamentalną rolę szlaku autofagii w układzie odpornościowym oraz anatomicznym i funkcjonalnym tworzeniu narządów takich jak mózg i serce .

Raport kliniczny

To dziecko jest pierwszym produktem zdrowych spokrewnionych rodziców Yamani. Był pełnowartościowy, po bezproblemowej ciąży z normalnym porodem wierzchołkowym w 36 tygodniu ciąży, z masą urodzeniową 3,2 kg, obwodem czaszki 31 cm i punktacją Apgar 8/8.

W wieku 25 dni był hospitalizowany z historią kaszlu, duszności i gorączki przez ostatnie trzy dni. W połączeniu z sinicą, pacjent miał historię słabego ssania i nawracających ataków krztuszenia się przy każdym karmieniu od urodzenia, ale niestety był zaniedbywany. W wywiadzie brak wymiotów, wysypki skórnej i nieprawidłowych ruchów. Brak historii rodzinnej poronień lub zgonów.

W badaniu wyglądał blado, kachektycznie i dysmorficznie (Rycina 1). (hipopegmentacja skóry, oczu i włosów blond, szerokie czoło, hiperbolizm, długi philtrum i micrognathia). Jego waga wynosiła 4100 g (3-10 centyl), długość 53 cm (3-10 centyl), a obwód głowy 33 cm (3 centyl). W badaniu okulistycznym stwierdzono łagodny oczopląs poziomy, zaćmę obustronną oraz siatkówkę z flarą. Pełne krepitacje w klatce piersiowej obustronne, bez szmerów, z prawidłowym dźwiękiem serca i z głęboką hipotonią.

Rycina 1. Zdjęcie kliniczne pacjentki w wieku 2 miesięcy (a) hipotonia, (b) blond włosy, długi fartuch i mikrognacja

Badania laboratoryjne wykazały niedokrwistość mikrocytarną i hipochromiczną, profile nerkowe i krzepliwość były bez zmian. Transaminaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) były podwyższone odpowiednio 183-231 (10-45 U/L) i 193-301 (10-45 U/L). Poziom bilirubiny był prawidłowy. CK: 389 U/L i LDH: 612 U/L. Poziom amoniaku był prawidłowy i wynosił 13 mmol/l. W badaniu immunologicznym stwierdzono obniżony poziom immunoglobulin IgA: 0,1 g/L (0,7-4), ale IgG: 4,51 g/L (7-16), IgM: .8 g/L (0,4-2,3). mieściły się w granicach normy. Liczba limfocytów (CD3, CD4, CD8, CD19 i CD22) była prawidłowa. Krew, mocz i nie było wzrostu. Testy serologiczne na toksoplazmę, różyczkę, cytomegalię, herpes simplex i markery wątrobowe były w normie. W badaniu radiologicznym klatki piersiowej stwierdzono nacieki płucne oraz kardiomegalię. W badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej stwierdzono obustronne wodonercze. W badaniu echokardiograficznym stwierdzono przerost lewej komory serca. Rezonans magnetyczny (MRI) mózgowia potwierdził agenezję ciała modzelowatego (ryc. 2). Badania genetyczne potwierdziły homozygotyczny wariant utraty funkcji EPG5 (EPG5:NM_020964:exon9:c.1924C>T:p.R642X)

Rycina 2. MRI mózgu, przekrój strzałkowy ważony T1 pokazujący agenezję ciała modzelowatego

W 2. tygodniu od przyjęcia stan pacjenta szybko się pogarszał, z powtarzającymi się epizodami aspiracyjnego zapalenia płuc, które wymagały wentylacji. Ostatecznie u pacjenta doszło do zatrzymania krążenia i zgonu.

Materiały i metody

WES jest wykonywana na genomowym DNA przy użyciu przepływu pracy Agilent Sure Select Target Enrichment w celu wychwycenia regionów zainteresowania z biblioteki fragmentów DNA. Cały egzom jest sekwencjonowany na systemie sekwencjonowania Illumina HiSeq 2500 z minimalnym pokryciem 30X 95% regionów docelowych. Sekwencje egzomowego DNA probanta są mapowane i porównywane z sekwencją referencyjną genomu ludzkiego UCSC hg19. Saudi Diagnostic Laboratories wykorzystuje wewnętrzny potok do porównania sekwencji probanta z sekwencją referencyjną. Przeprowadzana jest ocena pokrycia i jakości dla wybranych kodujących eksonów znanych genów kodujących białka RefSeq. Analizy egzomów przesłuchują tysiące wariantów genetycznych u probanta przy użyciu zastrzeżonych baz danych dostosowanych do populacji arabskich. Ich podzbiory są charakteryzowane przy użyciu wytycznych American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) (Richards, et al. 2015) w celu sklasyfikowania ich znaczenia klinicznego. Sekwencjonowanie metodą Sangera wykonano w celu walidacji wszystkich wariantów uwzględnionych w raporcie, chyba że stwierdzono inaczej

Wyniki

U tego pacjenta zidentyfikowano homozygotyczny wariant utraty funkcji EPG5 (EPG5:NM_020964:exon9:c.1924C>T:p.R642X). Zgodnie z wytycznymi ACMG (Gen in Med 17:5, 2015) powinien on zostać zakwalifikowany jako wariant patogenny. Homozygotyczne warianty LOF (Loss of Function) EPG5 są częstym mechanizmem zespołu Vici, 242840 .

Dyskusja

Zespół Vici, jest rzadkim wrodzonym zaburzeniem wieloukładowym, które jest dziedziczone w sposób autosomalny recesywny, charakteryzuje się niepowodzeniem w rozwoju, hipopigmentacją, defektami immunologicznymi widocznymi przez nawracające infekcje, nieprawidłowościami neurologicznymi w postaci opóźnienia rozwoju, napadów drgawkowych, zaćmy, kardiomiopatii i nieprawidłowości nerwowo-mięśniowych; przy czym późniejsze zostały opisane tylko w kilku ostatnich opisach przypadków. Zespół Vici został po raz pierwszy opisany w 1988 roku przez Dionisi Vici, et al. w przypadku dwóch braci prezentujących albinizm, ACC, zaćmę, kardiomiopatię, opóźnienie umysłowe i niedobór odporności, a następnie został nazwany „zespołem Vici” przez del Campo, et al. w 1999 roku. Zespół Vici obserwowano zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet, a w genie EPG5 zidentyfikowano szereg powiązanych mutacji

Nasi rodzice pacjentów są spokrewnieni i wspierają dziedziczenie autosomalne recesywne zespołu Vici. Trzynastu z 31 pacjentów, w tym nasz, to rodzeństwo. Opisano przypadki, w których rodzice byli dalekimi kuzynami .

Zespół Vici jest spowodowany recesywnymi mutacjami w EPG5 na chromosomie 18q12.3, kodującym ektopowe białko granulek P 5 (EPG5), kluczowy regulator autofagii w organizmach wyższych. Autofagia jest podstawową komórkową ścieżką degradacyjną zachowaną w toku ewolucji, odgrywającą ważną rolę w usuwaniu wadliwych białek i organelli, obronie przed infekcjami i adaptacji do zmieniających się wymagań metabolicznych .

Rozwój OUN, regulacja immunologiczna i pigmentacja skóry u pacjentów z zespołem Vici wskazują na udział autofagii w szerszym zakresie procesów komórkowych. W mózgu, autofagia została szeroko zbadana jako kluczowy mechanizm patogenetyczny w różnych zaburzeniach neurodegeneracyjnych .

Większość oznak i objawów zespołu vici jest obecna przy urodzeniu; niektóre cechy, takie jak zaćma, kardiomiopatia i niedobór odporności nie zawsze są obecne przy urodzeniu, ale oczekuje się, że będą ewoluować w ciągu pierwszych lat. A większość pacjentów zmarła w ciągu pierwszych trzech lat życia wtórnie do kardiomiopatii lub zapalenia płuc

Podziękowania

Autorzy pragną podziękować rodzicom pacjenta i laboratorium diagnostycznemu Saudi.

1. Dionisi Vici C, Sabetta G, Gambarara M, Vigevano F, Bertini E, et al. (1988) Agenesis of the corpus callosum, combined immunodeficiency, bilateral cataract, and hypopigmentation in two brothers. Am J Med Genet 29:1-8.
2. Thomas Cullup, Ay Lin Kho, Carlo Dionisi-Vici (2013) Recessive mutations in EPG5 cause Vici syndrome, a multisystem disorder with defective autophagy. Nature Genetics 45: 83-87.
3. Said E, Soler D, Sewry C (2012) Vici syndrome-a rapidly progressive neurodegenerative disorder with hypopigmentation, immunodeficiency and myopathic changes on muscle biopsy. Am J Med Genet A 158: 440-444.
4. del Campo M, Hall BD, Aeby A, Nassogne MC, Verloes A, et al. (1999) Albinizm i agenezja ciała modzelowatego z głębokim opóźnieniem rozwoju: Vici syndrome, evidence for autosomal recessive inheritance. Am J Med Genet 85: 479-485.
5. Ehmke N, Parvaneh N, Krawitz P, Ashrafi MR, Karimi P, et al. (2014) First description of a patient with Vici syndrome due to a mutation affecting the penultimate exon of EPG5 and review of the literature. Am J Med Genet A 164A: 3170-3175.
6. Al-Owain M, Al-Hashem A, Al-Muhaizea M, Humaidan H, Al-Hindi H, et al. (2010) Vici syndrome associated with unilateral lung hypoplasia and myopathy. Am J Med Genet A 152A: 1849-1853.
7. Byrne S, Dionisi-Vici C, Smith L, Gautel M, Jungbluth H, et al. (2016) Vici syndrome: a review. Orphanet J Rare Dis 11: 21.
8. Williams A, Jahreiss L, Sarkar S, Saiki S, Menzies FM, et al. (2006) Aggregate-prone proteins are cleared from the cytosol by autophagy: therapeutic implications. Curr Top Dev Biol 76: 89-101.
9. Cullup T, Dionisi-Vici C, Kho AL, Yau S, Mohammed S, et al. (2014) Clinical utility gene card for: Vici Syndrome. Eur J Hum Genet 22.
10. Curtis Rogers R, Bridgette Aufmuth, Stephanie Monesson (2011) Vici Syndrome: A Rare Autosomal Recessive Syndrome with Brain Anomalies, Cardiomyopathy, and Severe Intellectual Disability. Case Reports in Genetics 2011: 421582.