Overzicht

De Wnt-eiwitfamilie omvat een groot aantal cysteïnerijke glycoproteïnen. De Wnt-eiwitten activeren signaaltransductiecascades via drie verschillende wegen, de canonieke Wnt-weg, de niet-canonieke planaire celpolariteit (PCP)-weg, en de niet-canonieke Wnt/Ca2+-weg.

Wnt omvat een diverse familie van gesecreteerde, met lipiden gemodificeerde signaalglycoproteïnen die 350-400 aminozuren lang zijn. Het type lipidemodificatie dat op deze eiwitten optreedt is palmitoylering van cysteïnen in een geconserveerd patroon van 23-24 cysteïneresiduen. Palmitoylering is noodzakelijk omdat het Wnt eiwit hierdoor naar de plasmamembraan kan worden gebracht voor secretie en omdat het Wnt eiwit zijn receptor kan binden door de covalente binding van vetzuren. Wnt proteïnen ondergaan ook glycosylering, waarbij een koolhydraat wordt gehecht om een goede secretie te verzekeren. In de Wnt signalering fungeren deze eiwitten als liganden om de verschillende Wnt routes te activeren via paracriene en autocriene routes.

Deze eiwitten zijn in hoge mate geconserveerd in de verschillende soorten. Zij worden aangetroffen in muizen, mensen, xenopus, zebravis, drosophila en vele andere.

Figuur 1. Kristallen eiwitstructuur van Wnt8

Leden van de Wnt-familie

Tabel 1. Aan de Wnt familie gerelateerde producten

Tabel 2. Wnt-familieleden.

Cellulaire functies

WNT4 is betrokken bij een paar kenmerken van zwangerschap als een downstream target van BMP2. Het reguleert bijvoorbeeld de proliferatie, overleving en differentiatie van endometriale stromale cellen. Deze processen zijn allemaal noodzakelijk voor de ontwikkeling van een embryo. Ablatie in vrouwelijke muizen resulteert in subfertiliteit, met defecten in implantatie en decidualisatie. Er is bijvoorbeeld een verminderde respons op progesteron-signalering. Bovendien wordt de postnatale differentiatie van de baarmoeder gekenmerkt door een vermindering van het aantal klieren en de gelaagdheid van het luminale epitheel.

Non-kanonieke Wnt5a blijkt zich ook te binden aan Ror1/2, RYK, en RTK, afhankelijk van cel- en receptorcontext, om een verscheidenheid van functies te mediëren, variërend van celproliferatie, polariteit, differentiatie en apoptose.

WNT6 speelt een rol in de vorming en rijping van verschillende embryonale structuren, namelijk het foetale hart, de ventrale lichaamswand, en somiet afgeleide structuren. Wnt6 remt, via de canonieke Wnt signaleringsroute, de inductie van cardiogeen mesoderm. Daarom moeten Wnt6 remmers zoals Cerberus aanwezig zijn om de cellen te kunnen induceren.

WNT7A gen stuurt niet alleen de ontwikkeling van de anterior-posterior as in het vrouwelijke voortplantingskanaal, maar speelt ook een cruciale rol in de uteriene gladde spierpatronen en het behoud van de volwassen baarmoederfunctie. Het reageert ook op veranderingen in het niveau van geslachtshormonen in de vrouwelijke voortplantingsorganen.

WNT10A en een ander familielid, het WNT6 gen, komen sterk tot expressie in colorectale kanker cellijnen. De overexpressie van het gen kan een sleutelrol spelen in carcinogenese door activering van de WNT-beta-catenine-TCF signaalroute.

Rol in ziekte

WNT1 gen werd oorspronkelijk beschouwd als een kandidaat-gen voor het joubert syndroom, een autosomaal recessieve aandoening met cerebellaire hypoplasie als een leidend kenmerk.

WNT2 is betrokken bij oncogenese en bij verschillende ontwikkelingsprocessen, waaronder regulatie van cel lot en patroonvorming tijdens embryogenese.

De muis studies tonen de eis van Wnt3 in primaire asvorming in de muis. Studies van de genexpressie suggereren dat dit gen een sleutelrol kan spelen in sommige gevallen van menselijke borst-, rectale-, long- en maagkanker door activering van de WNT-bèta-catenine-TCF signaalroute.

WNT4 is essentieel voor nefrogenese. Het reguleert de inductie van niertubuli en de mesenchymale naar epitheliale transformatie in de corticale regio. WNT4 draagt bij tot de vorming van de neuromusculaire junctie bij vertebraten. De expressie is hoog tijdens het ontstaan van de eerste synaptische contacten, maar wordt vervolgens gedownreguleerd. WNT4 is ook geassocieerd met longvorming en heeft een rol bij de vorming van het ademhalingssysteem. Wanneer WNT4 wordt uitgeschakeld, treden er veel problemen op bij de ontwikkeling van de longen. Aangetoond is dat wanneer WNT4 wordt uitgeschakeld, de gevormde longknoppen kleiner worden en de proliferatie sterk is afgenomen, waardoor de longen zich onderontwikkeld of onvolledig ontwikkelen. Het veroorzaakt ook afwijkingen aan de trachea omdat het de vorming van de tracheale kraakbeenring beïnvloedt. Tenslotte beïnvloedt de afwezigheid van WNT4 ook de expressie van andere genen die een rol spelen in de longontwikkeling zoals Sox9 en FGF9.

Wnts, specifiek Wnt5a, zijn ook positief gecorreleerd en betrokken bij ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis, tuberculose, en atherosclerose. Een centrale speler en actieve secretor van Wnt5a in zowel kanker als deze ontstekingsziekten zijn macrofagen.

Knockout modellen tonen aan dat zonder Wnt6 de foetus een vergroot hart ontwikkelt, terwijl het opreguleren van Wnt6 resulteert in een onderontwikkeling van het hart. Verschillende Wnts, waaronder Wnt6, blijken betrokken te zijn bij de vorming van de ventrale lichaamswand en resulteren in geboorteafwijkingen zoals het niet sluiten van de wand, hypoplasie van de musculatuur, en andere defecten.

Mutaties in het WNT10A gen worden geassocieerd met het Schöpf-Schulz-Passarge syndroom en hypodontie.

WNT10B kan betrokken zijn bij borstkanker, en zijn eiwitsignalering is, zo wordt verondersteld, een moleculaire schakelaar die de adipogenese regelt. Gain-of-function van Wnt10b in muizenharten blijkt het herstel van hartweefsel na myocardschade te verbeteren, door de vorming van coronaire bloedvaten te bevorderen en pathologische fibrose te verminderen.