Aperçu

La famille des protéines Wnt comprend un grand nombre de glycoprotéines riches en cystéine. Les protéines Wnt activent des cascades de transduction du signal via trois voies différentes, la voie Wnt canonique, la voie non canonique de la polarité cellulaire planaire (PCP) et la voie non canonique Wnt/Ca2+.

La Wnt comprend une famille diversifiée de glycoprotéines de signalisation sécrétées et modifiées par des lipides qui ont une longueur de 350 à 400 acides aminés. Le type de modification lipidique qui se produit sur ces protéines est la palmitoylation des cystéines dans un motif conservé de 23-24 résidus de cystéine. La palmitoylation est nécessaire car elle initie le ciblage de la protéine Wnt vers la membrane plasmique pour la sécrétion et elle permet à la protéine Wnt de se lier à son récepteur grâce à la fixation covalente des acides gras. Les protéines Wnt subissent également une glycosylation, qui fixe un hydrate de carbone afin d’assurer une sécrétion adéquate. Dans la signalisation Wnt, ces protéines agissent comme des ligands pour activer les différentes voies Wnt par des voies paracrines et autocrines.

Ces protéines sont très conservées entre les espèces. On les retrouve chez la souris, l’homme, le xénope, le poisson zèbre, la drosophile et bien d’autres.

Figure 1. Structure protéique cristalline de Wnt8

Membres de la famille Wnt

Tableau 1. Produits apparentés à la famille Wnt

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Tableau 2. Membres de la famille Wnt.

Fonctions cellulaires

WNT4 est impliquée dans quelques caractéristiques de la grossesse en tant que cible en aval de BMP2. Par exemple, il régule la prolifération, la survie et la différenciation des cellules stromales endométriales. Ces processus sont tous nécessaires au développement d’un embryon. L’ablation chez les souris femelles entraîne une subfertilité, avec des défauts d’implantation et de décidualisation. Par exemple, on observe une diminution de la réactivité à la signalisation de la progestérone. De plus, la différenciation utérine postnatale est caractérisée par une réduction du nombre de glandes et la stratification de l’épithélium luminal.

Il a également été démontré que la Wnt5a non canonique se lie à Ror1/2, RYK et RTK selon le contexte cellulaire et récepteur pour médier une variété de fonctions allant de la prolifération cellulaire, la polarité, la différenciation et l’apoptose.

WNT6 joue un rôle dans la formation et la maturation de différentes structures embryonnaires, à savoir le cœur fœtal, la paroi corporelle ventrale et les structures dérivées des somites. Wnt6, par le biais de la voie de signalisation canonique Wnt, inhibe l’induction du mésoderme cardiogénique. Pour cette raison, des inhibiteurs de Wnt6 comme Cerberus doivent être présents pour permettre l’induction des cellules.

Le gène WNT7A guide non seulement le développement de l’axe antéro-postérieur dans l’appareil reproducteur féminin mais joue également un rôle critique dans le patrissage des muscles lisses utérins et le maintien de la fonction utérine adulte. Il est également sensible aux changements des niveaux d’hormone stéroïde sexuelle dans l’appareil reproducteur féminin.

WNT10A et un autre membre de la famille, le gène WNT6, sont fortement coexprimés dans les lignées cellulaires du cancer colorectal. La surexpression du gène peut jouer des rôles clés dans la carcinogenèse par l’activation de la voie de signalisation WNT-bêta-caténine-TCF.

Rôle dans la maladie

Le gène WNT1 a été initialement considéré comme un gène candidat pour le syndrome de joubert, une maladie autosomique récessive avec une hypoplasie cérébelleuse comme caractéristique principale.

WNT2 a été impliqué dans l’oncogenèse et dans plusieurs processus de développement, y compris la régulation du destin cellulaire et de la structuration pendant l’embryogenèse.

Les études sur la souris montrent l’exigence de Wnt3 dans la formation de l’axe primaire chez la souris. Les études de l’expression génétique suggèrent que ce gène pourrait jouer un rôle clé dans certains cas de cancer humain du sein, du rectum, du poumon et de l’estomac par l’activation de la voie de signalisation WNT-bêta-caténine-TCF.

WNT4 est essentiel pour la néphrogénèse. Il régule l’induction des tubules rénaux et la transformation mésenchymateuse à épithéliale dans la région corticale. WNT4 contribue à la formation de la jonction neuromusculaire chez les vertébrés. Son expression est élevée pendant la création des premiers contacts synaptiques, mais elle est ensuite régulée à la baisse. WNT4 est également associé à la formation des poumons et joue un rôle dans la formation du système respiratoire. Lorsque WNT4 est désactivé, de nombreux problèmes surviennent dans le développement des poumons. Il a été démontré que lorsque WNT4 est neutralisé, les bourgeons pulmonaires formés sont de taille réduite et la prolifération a fortement diminué, ce qui entraîne un développement insuffisant ou incomplet des poumons. Elle provoque également des anomalies trachéales car elle affecte la formation de l’anneau cartilagineux trachéal. Enfin, l’absence de WNT4 affecte également l’expression d’autres gènes qui fonctionnent dans le développement pulmonaire tels que Sox9 et FGF9.

Les Wnts, plus précisément Wnt5a, ont également été positivement corrélés et impliqués dans des maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde, la tuberculose et l’athérosclérose. Les macrophages sont un acteur central et un sécréteur actif de Wnt5a à la fois dans le cancer et dans ces maladies inflammatoires.

Les modèles de knock-out montrent que sans Wnt6, le fœtus développe un cœur hypertrophié, tandis que l’upregulation de Wnt6 entraîne un sous-développement du cœur. Plusieurs Wnts, dont Wnt6, se sont révélés impliqués dans la formation de la paroi corporelle ventrale et entraînent des anomalies congénitales telles que l’absence de fermeture de la paroi, l’hypoplasie de la musculature et d’autres anomalies.

Les mutations du gène WNT10A sont associées au syndrome de Schöpf-Schulz-Passarge et à l’hypodontie.

WNT10B peut être impliqué dans le cancer du sein, et sa signalisation protéique est, on le suppose, un commutateur moléculaire qui régit l’adipogenèse. Le gain de fonction de Wnt10b dans les cœurs de souris a montré qu’il améliorait la réparation du tissu cardiaque après une lésion myocardique, en favorisant la formation de vaisseaux coronaires et en atténuant la fibrose pathologique.