Resumen

La familia de proteínas Wnt incluye un gran número de glicoproteínas ricas en cisteína. Las proteínas Wnt activan cascadas de transducción de señales a través de tres vías diferentes, la vía canónica de Wnt, la vía no canónica de la polaridad celular plana (PCP) y la vía no canónica de Wnt/Ca2+.

Wnt comprende una familia diversa de glicoproteínas de señalización modificadas por lípidos y secretadas que tienen una longitud de 350-400 aminoácidos. El tipo de modificación lipídica que se produce en estas proteínas es la palmitoilación de cisteínas en un patrón conservado de 23-24 residuos de cisteína. La palmitoilación es necesaria porque inicia la orientación de la proteína Wnt hacia la membrana plasmática para su secreción y permite que la proteína Wnt se una a su receptor debido a la unión covalente de los ácidos grasos. Las proteínas Wnt también se someten a la glicosilación, que une un hidrato de carbono para garantizar una secreción adecuada. En la señalización Wnt, estas proteínas actúan como ligandos para activar las diferentes vías Wnt por vía paracrina y autocrina.

Estas proteínas están muy conservadas en todas las especies. Pueden encontrarse en ratones, humanos, xenopus, pez cebra, drosophila y muchos otros.

Figura 1. Estructura proteica cristalina de Wnt8

Miembros de la familia Wnt

Tabla 1. Productos relacionados con la familia Wnt

Tabla 2. Miembros de la familia Wnt.

Funciones celulares

WNT4 participa en un par de características del embarazo como diana descendente de BMP2. Por ejemplo, regula la proliferación, supervivencia y diferenciación de las células estromales del endometrio. Todos estos procesos son necesarios para el desarrollo de un embrión. La ablación en ratones hembra provoca subfertilidad, con defectos en la implantación y decidualización. Por ejemplo, hay una disminución de la capacidad de respuesta a la señalización de la progesterona. Además, la diferenciación uterina postnatal se caracteriza por una reducción del número de glándulas y la estratificación del epitelio luminal.

También se ha demostrado que el Wnt5a no canónico se une a Ror1/2, RYK y RTK dependiendo del contexto de la célula y del receptor para mediar en una variedad de funciones que van desde la proliferación celular, la polaridad, la diferenciación y la apoptosis.

WNT6 desempeña un papel en la formación y maduración de diferentes estructuras embrionarias, a saber, el corazón fetal, la pared corporal ventral y las estructuras derivadas de los somitas. Wnt6, a través de la vía de señalización canónica de Wnt, inhibe la inducción del mesodermo cardiogénico. Por esta razón, los inhibidores de Wnt6, como Cerberus, deben estar presentes para permitir la inducción de las células.

El gen Wnt7A no sólo guía el desarrollo del eje anteroposterior en el tracto reproductor femenino, sino que también desempeña un papel crítico en el patrón del músculo liso uterino y en el mantenimiento de la función uterina adulta. También responde a los cambios en los niveles de hormonas sexuales en el tracto reproductivo femenino.

WNT10A y otro miembro de la familia, el gen WNT6, están fuertemente coexpresados en líneas celulares de cáncer colorrectal. La sobreexpresión del gen puede desempeñar un papel clave en la carcinogénesis a través de la activación de la vía de señalización WNT-beta-catenina-TCF.

Función en la enfermedad

El gen WNT1 fue considerado originalmente como un gen candidato para el síndrome de Joubert, un trastorno autosómico recesivo con hipoplasia cerebelosa como característica principal.

WNT2 ha sido implicado en la oncogénesis y en varios procesos de desarrollo, incluyendo la regulación del destino celular y del patrón durante la embriogénesis.

Los estudios en ratones muestran el requerimiento de Wnt3 en la formación del eje primario en el ratón. Los estudios de la expresión génica sugieren que este gen puede desempeñar un papel clave en algunos casos de cáncer humano de mama, rectal, de pulmón y gástrico a través de la activación de la vía de señalización WNT-beta-catenina-TCF.

WNT4 es esencial para la nefrogénesis. Regula la inducción de los túbulos renales y la transformación de mesenquimal a epitelial en la región cortical. WNT4 contribuye a la formación de la unión neuromuscular en los vertebrados. Su expresión es elevada durante la creación de los primeros contactos sinápticos, pero posteriormente se regula a la baja. WNT4 también está asociado a la formación de los pulmones y tiene un papel en la formación del sistema respiratorio. Cuando se elimina WNT4, se producen muchos problemas en el desarrollo del pulmón. Se ha demostrado que cuando se elimina WNT4, las yemas pulmonares que se forman tienen un tamaño reducido y la proliferación ha disminuido mucho, lo que provoca un desarrollo incompleto o subdesarrollado de los pulmones. También provoca anomalías en la tráquea porque afecta a la formación del anillo cartilaginoso traqueal. Por último, la ausencia de WNT4 también afecta a la expresión de otros genes que funcionan en el desarrollo pulmonar, como Sox9 y FGF9.

Los Wnts, específicamente Wnt5a, también se han correlacionado positivamente y se han implicado en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide, la tuberculosis y la aterosclerosis. Los macrófagos son un actor central y un secretor activo de Wnt5a tanto en el cáncer como en estas enfermedades inflamatorias.

Los modelos knockout muestran que sin Wnt6 el feto desarrolla un corazón agrandado, mientras que la regulación al alza de Wnt6 hace que el corazón no se desarrolle. Se ha demostrado que varios Wnts, incluido el Wnt6, están implicados en la formación de la pared ventral del cuerpo y dan lugar a defectos de nacimiento como el fallo en el cierre de la pared, la hipoplasia de la musculatura y otros defectos.

Las mutaciones en el gen WNT10A se asocian al síndrome de Schöpf-Schulz-Passarge y a la hipodoncia.

WNT10B puede estar implicado en el cáncer de mama, y se presume que su señalización proteica es un interruptor molecular que gobierna la adipogénesis. Se ha demostrado que la ganancia de función de Wnt10b en los corazones de los ratones mejora la reparación del tejido cardíaco tras una lesión miocárdica, al promover la formación de vasos coronarios y atenuar la fibrosis patológica.