Cel: Dawki 10 mg, 15 mg i 20 mg rywaroksabanu są zatwierdzone do leczenia i zapobiegania zaburzeniom zakrzepowo-zatorowym u dorosłych pacjentów. W sześciu badaniach I fazy u zdrowych mężczyzn badano farmakokinetykę, bezpieczeństwo i tolerancję rywaroksabanu w dawkach 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg i 20 mg, a także wpływ pożywienia na te parametry w przypadku tabletek o mocy 10 mg, 15 mg i 20 mg. Ponadto badano zawiesinę doustną zawierającą 1 mg/ml rywaroksabanu, która jest badana pod kątem przyszłego stosowania w populacji pediatrycznej, w dawkach 10 mg i 20 mg.

Materiały: Rivaroxaban otrzymano z Bayer Pharma AG, Wuppertal, Niemcy.

Metody: Przeprowadzono sześć niezależnych, jednodawkowych, krzyżowych badań z udziałem zdrowych mężczyzn (do każdego badania włączono od 13 do 24 osób) w celu określenia farmakokinetyki, bezpieczeństwa i tolerancji rywaroksabanu na czczo i w warunkach karmienia. Badanie 1 było badaniem bezwzględnej dostępności biologicznej, w którym porównywano dawki tabletek 5 mg i 20 mg z roztworem dożylnym 1 mg. Badania 2 i 3 były potwierdzającymi badaniami wpływu na pokarm, w których oceniano dawki tabletek 10 mg i 20 mg, odpowiednio, w warunkach karmienia i na czczo. Badanie 4 było badaniem składu preparatu, w którym oceniano zawiesiny doustne rywaroksabanu o mocy 10 mg (na czczo) i 20 mg (na czczo i w pokarmie) w porównaniu z tabletką o mocy 10 mg (na czczo). Badanie 5 było badaniem proporcjonalności dawki, w którym oceniano tabletki 2,5 mg, 5 mg i 10 mg na czczo. Badanie 6 było badaniem proporcjonalności dawki, w którym oceniano dawki tabletek 10 mg, 15 mg i 20 mg w warunkach karmienia. Oceniano parametry farmakokinetyczne, w tym pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu w czasie po podaniu pojedynczej dawki, maksymalne stężenie leku w osoczu po podaniu pojedynczej dawki, skorygowane względem dawki wartości pola powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu w czasie i maksymalnego stężenia leku w osoczu po podaniu pojedynczej dawki, okres półtrwania związany z końcowym nachyleniem oraz czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu po podaniu pojedynczej dawki. Zdarzenia niepożądane klasyfikowano według stopnia ciężkości i podsumowywano przy użyciu preferowanych terminów Medical Dictionary for Regulatory Activities.

Wyniki: We wszystkich dawkach, rywaroksaban wykazywał akceptowalny profil bezpieczeństwa i był dobrze tolerowany u zdrowych osób. Niezależnie od pożywienia i postaci leku, parametry farmakokinetyczne dawek do 10 mg rywaroksabanu były proporcjonalne do dawki i charakteryzowały się wysoką biodostępnością doustną (≥ 80%). W warunkach na czczo, parametry farmakokinetyczne rywaroksabanu w dawkach 15 mg i 20 mg zwiększały się wraz z dawką, ale były mniej niż proporcjonalne do dawki. Jednak po przyjęciu z pokarmem uzyskano wysoką biodostępność (≥ 80%) tych dawek niezależnie od postaci produktu leczniczego.

Wnioski: Parametry farmakokinetyczne dawek do 10 mg rywaroksabanu były proporcjonalne do dawki i charakteryzowały się wysoką biodostępnością doustną niezależnie od pokarmu oraz od tego, czy podawano je w postaci tabletek czy roztworu. Wysoka biodostępność (≥ 80%) rywaroksabanu w dawkach 15 mg i 20 mg była osiągana po przyjęciu z pokarmem; dlatego te dawki muszą być przyjmowane z pokarmem.