Objectivo: As doses de 10 mg, 15 mg e 20 mg de rivaroxaban são aprovadas para o tratamento e prevenção de doenças tromboembólicas em doentes adultos. Em seis estudos de Fase I, foram investigadas a farmacocinética, segurança e tolerabilidade de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg e 20 mg de rivaroxaban em indivíduos saudáveis do sexo masculino, tendo sido investigada a influência dos alimentos nestes parâmetros para as doses de 10 mg, 15 mg e 20 mg em comprimidos. Além disso, foi investigada uma suspensão oral contendo 1 mg/ml de rivaroxaban, que está em investigação para uso futuro na população pediátrica, nas doses de 10 mg e 20 mg.

Materiais: Rivaroxaban foi obtido da Bayer Pharma AG, Wuppertal, Alemanha.

Métodos: Foram realizados seis estudos independentes, em dose única e cruzados, em indivíduos saudáveis do sexo masculino (entre 13 e 24 indivíduos foram inscritos em cada estudo) para determinar a farmacocinética, segurança e tolerabilidade do rivaroxaban em condições de jejum e alimentação. O estudo 1 foi um estudo de biodisponibilidade absoluta que comparou 5 mg e 20 mg de comprimidos com uma solução intravenosa de 1 mg. Os estudos 2 e 3 foram estudos de efeito alimentar confirmatório que avaliaram doses de 10 mg e 20 mg de comprimidos, respectivamente, em condições de alimentação e jejum. O estudo 4 foi um estudo de formulação que avaliou suspensões orais de 10 mg (jejum) e 20 mg (jejum e alimentação) de rivaroxaban vs. um comprimido de 10 mg (jejum). O estudo 5 foi um estudo de proporcionalidade de dose que avaliou 2,5 mg, 5 mg e 10 mg comprimidos em condições de jejum. O estudo 6 foi um estudo de proporcionalidade dose-proporcionalidade que avaliou doses de comprimidos de 10 mg, 15 mg e 20 mg em condições de jejum. Foram avaliados os parâmetros farmacocinéticos, incluindo a área sob a curva concentração plasmática tempo após uma dose única, a concentração máxima da droga no plasma após uma dose única, os valores ajustados da área sob a curva concentração plasmática tempo e concentração máxima da droga no plasma após uma dose única, a meia-vida associada à inclinação terminal e o tempo para a concentração máxima no plasma após uma dose única. Os eventos adversos foram classificados de acordo com seu grau de gravidade e foram resumidos usando termos preferenciais do Dicionário Médico de Atividades Regulatórias.

Resultados: Em todas as doses, o rivaroxaban mostrou um perfil de segurança aceitável e foi bem tolerado em indivíduos saudáveis. Independentemente dos alimentos e formulação, os parâmetros farmacocinéticos das doses até 10 mg de rivaroxaban foram proporcionais à dose e tiveram uma biodisponibilidade oral elevada (≥ 80%). Em condições de jejum, os parâmetros farmacocinéticos de 15 mg e 20 mg de rivaroxaban aumentaram com a dose mas foram menos que a dose proporcional. No entanto, quando tomado com alimentos, a elevada biodisponibilidade (≥ 80%) destas doses foi alcançada independentemente da formulação.

Conclusão: Os parâmetros farmacocinéticos das doses até 10 mg de rivaroxaban foram proporcionais à dose e tiveram uma biodisponibilidade oral elevada independentemente do alimento ou se administrado como comprimido ou solução. A elevada biodisponibilidade (≥ 80%) de 15 mg e 20 mg de rivaroxaban foi alcançada quando tomado com alimentos; portanto, estas doses necessitam de ser tomadas com alimentos.