Obiectiv: Dozele de 10 mg, 15 mg și 20 mg de rivaroxaban sunt aprobate pentru tratamentul și prevenirea tulburărilor tromboembolice la pacienții adulți. În șase studii de fază I, farmacocinetica, siguranța și tolerabilitatea a 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg și 20 mg de rivaroxaban au fost investigate la subiecți sănătoși de sex masculin, iar influența alimentelor asupra acestor parametri a fost investigată pentru dozele de comprimate de 10 mg, 15 mg și 20 mg. În plus, a fost investigată o suspensie orală care conținea 1 mg/ml de rivaroxaban, care este în curs de investigare pentru utilizarea viitoare la populația pediatrică, la doze de 10 mg și 20 mg.

Materiale: Rivaroxaban a fost obținut de la Bayer Pharma AG, Wuppertal, Germania.

Metode: S-au efectuat șase studii independente, cu o singură doză, încrucișate, la subiecți sănătoși de sex masculin (între 13 și 24 de subiecți au fost înrolați în fiecare studiu) pentru a determina farmacocinetica, siguranța și tolerabilitatea rivaroxabanului în condiții de post și alimentație. Studiul 1 a fost un studiu de biodisponibilitate absolută care a comparat doze de comprimate de 5 mg și 20 mg cu o soluție intravenoasă de 1 mg. Studiile 2 și 3 au fost studii de confirmare a efectului alimentar care au evaluat doze de comprimate de 10 mg și, respectiv, 20 mg în condiții de alimentație și de post. Studiul 4 a fost un studiu de formulare care a evaluat suspensii orale de 10 mg (la post) și 20 mg (la post și alimentat) de rivaroxaban față de un comprimat de 10 mg (la post). Studiul 5 a fost un studiu de proporționalitate a dozei care a evaluat comprimate de 2,5 mg, 5 mg și 10 mg în condiții de post. Studiul 6 a fost un studiu de proporționalitate a dozei care a evaluat doze de comprimate de 10 mg, 15 mg și 20 mg în condiții de alimentație. Au fost evaluați parametrii farmacocinetici, inclusiv aria sub curba concentrației plasmatice în timp după o singură doză, concentrația maximă a medicamentului în plasmă după o singură doză, valorile ajustate în funcție de doză ale ariei sub curbei concentrației plasmatice în timp și concentrația maximă a medicamentului în plasmă după o singură doză, timpul de înjumătățire asociat pantei terminale și timpul până la concentrația maximă în plasmă după o singură doză. Evenimentele adverse au fost clasificate în funcție de gradul lor de severitate și au fost rezumate folosind termenii preferați din Dicționarul medical pentru activități de reglementare.

Rezultate: La toate dozele, rivaroxaban a prezentat un profil de siguranță acceptabil și a fost bine tolerat la persoanele sănătoase. Independent de alimente și formulare, parametrii farmacocinetici ai dozelor de până la 10 mg rivaroxaban au fost proporționali cu doza și au avut o biodisponibilitate orală ridicată (≥ 80%). În condiții de post, parametrii farmacocinetici pentru 15 mg și 20 mg de rivaroxaban au crescut odată cu doza, dar au fost mai puțin proporționali cu doza. Cu toate acestea, atunci când a fost administrat cu alimente, s-a obținut o biodisponibilitate ridicată (≥ 80%) a acestor doze, independent de formulare.

Concluzie: Parametrii farmacocinetici ai dozelor de până la 10 mg de rivaroxaban au fost proporționali cu doza și au avut o biodisponibilitate orală ridicată, independent de alimente sau dacă au fost administrate sub formă de comprimate sau soluție. Biodisponibilitatea ridicată (≥ 80%) a 15 mg și 20 mg de rivaroxaban a fost obținută atunci când a fost administrat cu alimente; prin urmare, aceste doze trebuie administrate cu alimente.