Obiettivo: Dosi di 10 mg, 15 mg e 20 mg di rivaroxaban sono approvate per il trattamento e la prevenzione di disturbi tromboembolici in pazienti adulti. In sei studi di fase I, la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità di 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg e 20 mg di rivaroxaban sono stati studiati in soggetti maschi sani, e l’influenza del cibo su questi parametri è stata studiata per le dosi delle compresse da 10 mg, 15 mg e 20 mg. Inoltre, una sospensione orale contenente 1 mg/ml di rivaroxaban, che è in fase di studio per l’uso futuro nella popolazione pediatrica, è stata studiata alle dosi di 10 mg e 20 mg.

Materiali: Rivaroxaban è stato ottenuto da Bayer Pharma AG, Wuppertal, Germania.

Metodi: Sei studi indipendenti, a dose singola, cross-over sono stati eseguiti in soggetti maschi sani (tra 13 e 24 soggetti sono stati arruolati in ogni studio) per determinare la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità di rivaroxaban in condizioni di digiuno e alimentazione. Lo studio 1 è stato uno studio di biodisponibilità assoluta che ha confrontato le dosi delle compresse da 5 mg e 20 mg con una soluzione endovenosa da 1 mg. Gli studi 2 e 3 erano studi di conferma degli effetti alimentari che hanno valutato le dosi delle compresse da 10 mg e 20 mg, rispettivamente, in condizioni di alimentazione e di digiuno. Lo studio 4 era uno studio di formulazione che valutava sospensioni orali di 10 mg (a digiuno) e 20 mg (a digiuno e in alimentazione) di rivaroxaban rispetto a una compressa da 10 mg (a digiuno). Lo studio 5 è stato uno studio di proporzionalità della dose che ha valutato compresse da 2,5 mg, 5 mg e 10 mg in condizioni di digiuno. Lo studio 6 era uno studio di proporzionalità della dose che ha valutato le dosi delle compresse da 10 mg, 15 mg e 20 mg in condizioni di alimentazione. Sono stati valutati i parametri farmacocinetici, tra cui l’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo una singola dose, la concentrazione massima del farmaco nel plasma dopo una singola dose, i valori aggiustati per dose dell’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma e la concentrazione massima del farmaco nel plasma dopo una singola dose, l’emivita associata alla pendenza terminale e il tempo alla concentrazione massima nel plasma dopo una singola dose. Gli eventi avversi sono stati classificati secondo il loro grado di gravità e sono stati riassunti utilizzando i termini preferiti del Medical Dictionary for Regulatory Activities.

Risultati: A tutte le dosi, rivaroxaban ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile ed è stato ben tollerato in individui sani. Indipendentemente dal cibo e dalla formulazione, i parametri farmacocinetici delle dosi fino a 10 mg di rivaroxaban erano proporzionali alla dose e avevano un’elevata biodisponibilità orale (≥ 80%). In condizioni di digiuno, i parametri farmacocinetici di 15 mg e 20 mg di rivaroxaban aumentavano con la dose ma erano meno che proporzionali alla dose. Tuttavia, quando assunto con il cibo, l’alta biodisponibilità (≥ 80%) di queste dosi è stata raggiunta indipendentemente dalla formulazione.

Conclusione: I parametri farmacocinetici delle dosi fino a 10 mg di rivaroxaban erano proporzionali alla dose e avevano un’alta biodisponibilità orale indipendente dal cibo o dal fatto che venisse somministrato come compressa o soluzione. L’alta biodisponibilità (≥ 80%) di 15 mg e 20 mg di rivaroxaban è stata raggiunta quando assunto con il cibo; pertanto, queste dosi devono essere assunte con il cibo.