Sygnalizacja Wnt może być hamowana przez kilku antagonistów, którzy wiążą się albo z samym ligandem Wnt, albo z receptorami Wnt. Znani antagoniści sygnalizacji Wnt obejmują białka Dickkopf (Dkk), Wnt Inhibitory Factor-1 (WIF-1) i wydzielone białka Frizzled-Related Proteins (sFRPs). Rodzina białek wydzielanych Dkk obejmuje Dkk-1-4 i Soggy, białko o homologii do Dkk-3, ale nie innych członków rodziny Dkk. Dkk-1, -2 i -4 funkcjonuj± jako antagoni¶ci kanonicznej sygnalizacji Wnt poprzez wi±zanie się z LRP-5/6 i zapobieganie jego interakcji z kompleksami Wnt-Frizzled lub poprzez wi±zanie się z Kremen-1 lub -2 i wywoływanie internalizacji LRP-5/6. Z kolei zarówno WIF-1, jak i sFRP antagonizuj± sygnalizację Wnt poprzez bezpo¶rednie wi±zanie się z białkami Wnt i hamowanie ich aktywno¶ci. WIF-1 jest białkiem wydzielanym, które może wiązać się z Wnt poprzez swoją domenę WIF. Członkowie rodziny sFRP (sFRP-1-5) wiążą się z białkami Wnt poprzez swoje N-końcowe domeny bogate w cysteinę (CRDs), które są homologiczne do CRDs występujących w rodzinie Frizzled receptorów Wnt. Chociaż uważa się, że sFRP funkcjonują jako antagoniści Wnt, mogą one również wzmacniać sygnalizację Wnt poprzez stabilizację lub transport ligandów Wnt. Oprócz wiązania się z białkami Wnt, sFRP mogą również hamować szlaki sygnałowe Wnt poprzez bezpośrednie wiązanie się z receptorami Frizzled. Zmniejszona ekspresja sFRP jest związana z nieprawidłową aktywacją sygnalizacji Wnt i tumorigenezą.

.