Wnt signalering kan worden geremd door verschillende antagonisten die zich ofwel aan het Wnt ligand zelf, ofwel aan Wnt receptoren binden. Bekende antagonisten van Wnt signalering zijn Dickkopf (Dkk) proteïnen, Wnt Inhibitory Factor-1 (WIF-1), en gesecreteerde Frizzled-Related Proteïnen (sFRPs). De Dkk-familie van gesecreteerde eiwitten omvat Dkk-1-4 en Soggy, een eiwit met homologie aan Dkk-3, maar geen andere leden van de Dkk-familie. Dkk-1, -2 en -4 fungeren als antagonisten van de canonieke Wnt-signalering doordat ze ofwel binden aan LRP-5/6 en voorkomen dat dit eiwit interageert met Wnt-Frizzled-complexen, ofwel doordat ze binden aan Kremen-1 of -2 en de internalisatie van LRP-5/6 in gang zetten. WIF-1 en sFRP’s daarentegen remmen Wnt-signalering door zich direct aan Wnt-eiwitten te binden en hun activiteit te remmen. WIF-1 is een gesecreteerd eiwit dat zich via zijn WIF-domein kan binden aan Wnts. Leden van de sFRP familie (sFRP-1-5) binden aan Wnt proteïnen via hun N-terminale cysteïne-rijke domeinen (CRDs), die homoloog zijn met de CRDs gevonden in de Frizzled familie van Wnt receptoren. Hoewel over het algemeen gedacht wordt dat sFRPs functioneren als Wnt antagonisten, kunnen ze ook Wnt signalering versterken door Wnt liganden te stabiliseren of te transporteren. Naast binding aan Wnt proteïnen, kunnen sFRP’s ook Wnt signaalwegen inhiberen door rechtstreeks te binden aan Frizzled receptoren. Verminderde sFRP expressie is geassocieerd met afwijkende activatie van Wnt signalering en tumorigenese.