A sinalização Wnt pode ser inibida por vários antagonistas que se ligam ao próprio ligando Wnt, ou aos receptores Wnt. Antagonistas conhecidos da sinalização de Wnt incluem proteínas Dickkopf (Dkk), Factor Inibidor de Wnt-1 (WIF-1), e Proteínas Segregadas Relacionadas a Frizzled-Related Proteins (sFRPs). A família de proteínas secretadas Dkk inclui Dkk-1-4 e Soggy, uma proteína com homologia a Dkk-3, mas não a outros membros da família Dkk. Dkk-1, -2, e -4 funcionam como antagonistas da sinalização canónica de Wnt ligando-se ao LRP-5/6 e impedindo a sua interacção com complexos Wnt-Frizzled, ou ligando-se ao Kremen-1 ou -2 e desencadeando a internalização do LRP-5/6. Em contraste, tanto o WIF-1 como o sFRPs antagonizam a sinalização de Wnt, ligando-se diretamente às proteínas Wnt e inibindo a sua atividade. A WIF-1 é uma proteína secretada que pode ligar-se à Wnts através do seu domínio WIF. Os membros da família sFRP (sFRP-1-5) ligam-se às proteínas Wnt através dos seus domínios N-terminais ricos em cisteína (CRDs), que são homólogos aos CRDs encontrados na família de receptores Frizzled de Wnt. Embora se pense que as sFRPs geralmente funcionam como antagonistas de Wnt, elas também podem melhorar a sinalização de Wnt estabilizando ou transportando os ligandos de Wnt. Além da ligação às proteínas Wnt, as PRFRPs também podem inibir as vias de sinalização de Wnt ao ligarem-se directamente aos receptores Frizzled. A expressão reduzida de sFRP está associada à ativação aberrante da sinalização de Wnt e à tumorigenese.