Duplikacja w Xp11.2, szczególnie w regionie Xp11.22-11.23 jest syndromiczna i ma związek z opóźnieniem umysłowym sprzężonym z chromosomem X. Duplikacja chromosomalna może występować de novo lub rodzinnie. Rodzinne nosicielstwo małej duplikacji (<1 Mb) wykazuje dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X. Wszystkie inne dotknięte chorobą osoby z większą duplikacją prezentują dominującą ekspresję i porównywalne fenotypy kliniczne niezależnie od płci, wielkości duplikacji i wzorca X-inaktywacji.

Xp11.22 obejmuje około 5 Mb DNA (chrX:49,800,001-54,800,000, hg19). Wiele patogennych delecji i duplikacji obejmujących Xp11.22 zostało opisanych u osób z opóźnieniem rozwoju, niepełnosprawnością intelektualną i/lub autyzmem. Fenotypy te zostały przypisane zmianom w liczbie kopii kilku genów, w tym HUWE1, KDM5C, IQSEC2, TSPYL2, SHROOM4, PHF8 i FAM120C.

HUWE1Edit

Białko zawierające domenę HECT, UBA i WWE 1 (HUWE1) jest ligazą ubikwitynową z rodziny HECT zlokalizowaną na chromosomie X w pozycji Xp11.22 o rosnących powiązaniach genetycznych z nowotworami i niepełnosprawnością intelektualną. Ekspresję genu HUWE1 stwierdza się w wielu tkankach myszy, w tym w korze mózgowej, hipokampie, języku, oku, nerkach, wątrobie, nadnerczach i fibroblastach. Zwiększona liczba kopii HUWE1 jest związana z niesyndromową niepełnosprawnością intelektualną. Mutacje typu missense w HUWE1 występują w wielu rodzinach z niepełnosprawnością intelektualną, w tym w rodzinach z zespołem Juberga-Marsidiego-Brooksa. Pacjenci z mutacjami typu missense w HUWE1 dzielą cechy kliniczne z pacjentami z duplikacją HUWE1. Sugeruje to, że zarówno zwiększona, jak i zmniejszona funkcja HUWE1 może być związana z niepełnosprawnością intelektualną, ale dowody z systemu modelowego in vivo wspierające lub obalające tę możliwość pozostają nieobecne.

KDM5CEdit

KDM5C (Lysine-Specific Demethylase 5C) znana również jako jumonji, A/T-rich interactive domain 1C (JARID1C) znajduje się na chromosomie X w Xp11.22-p11.21. Gen ten koduje 1560 aminokwasowe białko należące do podrodziny JARID1 białek wiążących DNA z rodziny Arid. Białko to posiada aktywność demetylazy specyficznej dla H3K4me3 i funkcjonuje jako represor transkrypcji poprzez kompleks RE-1-wyciszający czynnik transkrypcyjny (REST).

Mutacje w KDM5C powodują zespół Claes-Jensen typu X-linked Intellectual Disability charakteryzujący się umiarkowaną do ciężkiej niepełnosprawnością intelektualną, zaburzeniami mowy i innymi objawami klinicznymi, takimi jak napady drgawkowe i agresywne zachowanie u niektórych osób. Istnieje również doniesienie o mutacji u pacjenta z zaburzeniami ze spektrum autyzmu. Badanie wykazało, że myszy pozbawione Kdm5c wykazują zaburzenia adaptacyjne i poznawcze podobne do tych w ludzkiej niepełnosprawności intelektualnej sprzężonej z chromosomem X i stwierdzono, że dynamika metylacji histonów rzeźbi sieć neuronalną.

IQSEC2Edit

IQ motif and Sec7 domain 2 (IQSEC2), znany również jako BRAG1 lub IQ-ARFGEF, znajduje się na chromosomie X w Xp11.22 i koduje czynnik wymiany nukleotydów guaninowych dla rodziny ARF białek wiążących GTP (ARFGEF). Ulega ekspresji w neuronach i jest zaangażowany w organizację cytoszkieletu, morfologię kręgosłupa dendrytycznego i organizację synaptyczną pobudzającą.

Mutacje w IQSEC2 są szeroko związane z przypadkami niesyndromowego upośledzenia umysłowego sprzężonego z chromosomem X, a u niektórych kobiet-nosicieli odnotowano zaburzenia uczenia się. Wiadomo, że gen ten odgrywa istotną rolę w utrzymaniu homeostazy w środowisku neuronalnym ludzkiego mózgu. Zmiana aktywności czynnika wymiany nukleotydów guaninowych może wpływać na regulację organizacji cytoszkieletu aktynowego i rozwój neuronów w mózgu poprzez zmniejszoną aktywację substratu ARF6 lub defekt w aktywności wiązania GTP.

Dwie wewnątrzgenowe duplikacje przewidywane jako powodujące mutacje terminacyjne na chromosomie X z udziałem IQSEC2 zostały zidentyfikowane w dwóch przypadkach de novo, a jedna mutacja nonsensowna została opisana u trzech dodatkowych pacjentów płci męskiej prezentujących ciężką niepełnosprawność intelektualną i dodatkowe cechy kliniczne, w tym hipotonię noworodkową, opóźnione umiejętności motoryczne, napady drgawkowe, zez, zachowanie podobne do autystycznego, stereotypowe ruchy rąk w linii środkowej, mikrocefalia, mały lub żaden chód, małe lub żadne umiejętności językowe, znaczące problemy behawioralne i łagodnie nieprawidłowe rysy twarzy. Nowa mutacja de novo w genie IQSEC2 zidentyfikowana poprzez diagnostyczne sekwencjonowanie egzomu wykazała znaczne opóźnienie rozwoju, drgawki, hipotonię, zaburzenia widzenia, plagiocefalię, cechy autystyczne, brak umiejętności językowych i nieprawidłowe wyniki MRI. Gen IQSEC2 odgrywa większą rolę w wywoływaniu zaburzeń poznawczych sprzężonych z chromosomem X niż wcześniej sądzono. Dodatkowe rozważania są uzasadnione w odniesieniu do syndromicznej natury jego fenotypowej asocjacji.

TSPYL2Edit

Testis-Specific Protein Y-encoded (TSPY) Like 2 (TSPYL2) koduje członka nadrodziny TSPY-like/SET/nucleosome assembly protein-1 i jest zlokalizowany na chromosomie X w Xp11.22. Zakodowane białko jest zlokalizowane w nukleolu, gdzie funkcjonuje w przebudowie chromatyny i jako inhibitor progresji cyklu komórkowego. Zgodnie z możliwą rolą szlaków Tspyl2 w neurorozwoju, mikroduplikacja Xp11.2 obejmująca locus TSPYL2 została odnotowana u pacjentów płci męskiej z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi.

SHROOM4Edit

Członek rodziny Shroom 4 (SHROOM4), znany również jako KIAA1202, koduje członka rodziny APX/Shroom, który zawiera N-końcową domenę PDZ i C-końcowy motyw ASD2. Jest ono zlokalizowane na chromosomie X w Xp11.22 i jest głównie związane z zespołem opóźnienia umysłowego Stocco dos Santos X-linked charakteryzującym się zaburzeniami poznawczymi. Kodowane białko może odgrywać rolę w architekturze cytoszkieletu. Objawy mutacji genu SHROOM4 w pierwotnej rodzinie opisanej przez Stocco dos Santos obejmują ciężką niepełnosprawność intelektualną, obustronne wrodzone zwichnięcie stawu biodrowego i niski wzrost. Gen SHROOM4 został również wykryty u dwóch niespokrewnionych kobiet z lekką lub umiarkowaną niepełnosprawnością intelektualną. Inne cechy to opóźniona mowa lub jej brak, napady drgawek, kifoza i nadpobudliwość. Nosicielki wykazywały napady drgawek i depresję. Nie zidentyfikowano mutacji w SHROOM4 w ponad 1000 kontrolnych chromosomach X.