La duplication au niveau de Xp11.2, notamment la région Xp11.22-11.23 est syndromique et est impliquée dans le retard mental lié à l’X. La duplication chromosomique peut être de novo ou familiale. Les porteurs familiaux d’une petite duplication (<1 Mb) présentent une hérédité récessive liée au chromosome X. Tous les autres individus affectés avec une duplication plus grande présentent une expression dominante et des phénotypes cliniques comparables, indépendamment du sexe, de la taille de la duplication et du schéma d’inactivation du X.

Xp11.22 comprend environ 5 Mb d’ADN (chrX:49,800,001-54,800,000, hg19). Un certain nombre de délétions et de duplications pathogènes impliquant Xp11.22 ont été décrites chez des individus présentant un retard de développement, une déficience intellectuelle et/ou un autisme. Ces phénotypes ont été attribués à des modifications du nombre de copies de plusieurs gènes dont HUWE1, KDM5C, IQSEC2, TSPYL2, SHROOM4, PHF8 et FAM120C.

HUWE1Edit

La protéine 1 contenant les domaines HECT, UBA et WWE (HUWE1) est une ubiquitine ligase de la famille HECT située sur le chromosome X à Xp11.22 avec des liens génétiques croissants avec le cancer et la déficience intellectuelle. L’expression du gène HUWE1 est présente dans plusieurs tissus de souris, notamment le cortex, l’hippocampe, la langue, l’œil, le rein, le foie, la glande surrénale et les fibroblastes. Des copies accrues de HUWE1 sont associées à une déficience intellectuelle non syndromique. Des mutations faux-sens de HUWE1 sont présentes dans de nombreuses familles présentant une déficience intellectuelle, y compris des familles atteintes du syndrome de Juberg-Marsidi-Brooks. Les patients présentant des mutations faux-sens dans HUWE1 partagent des caractéristiques cliniques avec les patients présentant une duplication de HUWE1. Cela suggère qu’une augmentation et une diminution de la fonction de HUWE1 pourraient être associées à la déficience intellectuelle, mais les preuves provenant d’un système modèle in vivo soutenant ou réfutant cette possibilité restent absentes.

KDM5CEdit

KDM5C (Lysine-Specific Demethylase 5C) également connu sous le nom de jumonji, A/T-rich interactive domain 1C (JARID1C) est situé sur le chromosome X à Xp11.22-p11.21. Le gène code pour une protéine de 1560 acides aminés qui appartient à la sous-famille JARID1 des protéines de liaison à l’ADN aride. La protéine possède une activité déméthylase spécifique de H3K4me3 et il est démontré qu’elle fonctionne comme un répresseur transcriptionnel par le biais du complexe RE-1-facteur de transcription silencieux (REST).

Les mutations de KDM5C provoquent une déficience intellectuelle liée au chromosome X de type Claes-Jensen caractérisée par une DI modérée à sévère, des anomalies de la parole et d’autres résultats cliniques tels que des crises et un comportement agressif chez certains individus. Il existe également un rapport sur une mutation chez un patient souffrant de troubles du spectre autistique. Une étude a montré que les souris Kdm5c-knockout présentent des anomalies adaptatives et cognitives similaires à celles de la déficience intellectuelle humaine liée au chromosome X et a conclu que la dynamique de la méthylation des histones sculpte le réseau neuronal.

IQSEC2Edit

Motif IQ et domaine Sec7 2 (IQSEC2), également connu sous le nom de BRAG1 ou IQ-ARFGEF, est situé sur le chromosome X à Xp11.22 et code le facteur d’échange de nucléotides de guanine pour la famille ARF des protéines de liaison au GTP (ARFGEF). Il est exprimé dans les neurones et est impliqué dans l’organisation du cytosquelette, la morphologie des épines dendritiques et l’organisation des synapses excitatrices.

Les mutations dans IQSEC2 sont largement associées dans les cas de retard mental non syndromique lié à l’X, avec certaines femelles porteuses rapportées avec des troubles de l’apprentissage. Ce gène est connu pour jouer un rôle important dans le maintien de l’homéostasie dans l’environnement neuronal du cerveau humain. Une modification de l’activité du facteur d’échange de guanine nucléotide peut influencer la régulation de l’organisation du cytosquelette d’actine et du développement neuronal dans le cerveau par une activation réduite du substrat ARF6 ou un défaut de l’activité de liaison au GTP.

Deux duplications intragéniques prédites pour provoquer des mutations de terminaison sur le chromosome X impliquant IQSEC2 ont été identifiées dans deux cas de novo, et une mutation non-sens a été décrite chez trois autres patients masculins présentant une déficience intellectuelle sévère et des caractéristiques cliniques supplémentaires, notamment une hypotonie néonatale, des retards de motricité, des crises d’épilepsie, un strabisme, un comportement de type autistique, des mouvements stéréotypés de la ligne médiane des mains, une microcéphalie, peu ou pas de marche, peu ou pas de compétences linguistiques, des problèmes comportementaux importants et des traits faciaux légèrement anormaux. Une nouvelle mutation de novo du gène IQSEC2, identifiée par séquençage diagnostique de l’exome, a révélé un retard de développement important, des crises, une hypotonie, des déficiences visuelles, une plagiocéphalie, des caractéristiques de type autistique, une absence de compétences linguistiques et des résultats anormaux à l’IRM. Le gène IQSEC2 joue un rôle plus important dans la cause de la déficience cognitive liée au chromosome X qu’on ne le pensait auparavant. Une considération supplémentaire est justifiée en ce qui concerne la nature syndromique de son association phénotypique.

TSPYL2Edit

Testis-Specific Protein Y-encoded (TSPY) Like 2 (TSPYL2) code pour un membre de la superfamille TSPY-like/SET/nucleosome assembly protein-1 et est situé sur le chromosome X à Xp11.22. La protéine codée est localisée dans le nucléole où elle joue un rôle dans le remodelage de la chromatine et comme inhibiteur de la progression du cycle cellulaire. En accord avec un rôle possible des voies de Tspyl2 dans le neurodéveloppement, une microduplication Xp11.2 incorporant le locus TSPYL2 a été rapportée chez des patients masculins atteints du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité.

SHROOM4Edit

Membre 4 de la famille Shroom (SHROOM4), également connu sous le nom de KIAA1202, code un membre de la famille APX/Shroom, qui contient un domaine PDZ N-terminal et un motif ASD2 C-terminal. Elle est située sur le chromosome X à Xp11.22 et est principalement associée au syndrome de retard mental lié à l’X de Stocco dos Santos, caractérisé par des déficiences cognitives. La protéine codée peut jouer un rôle dans l’architecture du cytosquelette. Les symptômes des mutations du gène SHROOM4 dans la famille originale décrite par Stocco dos Santos comprennent une déficience intellectuelle sévère, une luxation congénitale bilatérale de la hanche et une petite taille. On a également découvert que le gène SHROOM4 était perturbé chez deux femmes non apparentées présentant une déficience intellectuelle légère à modérée. Les autres caractéristiques comprenaient un retard ou une absence de parole, des crises d’épilepsie, une cyphose et une hyperactivité. Les femelles porteuses présentaient des crises d’épilepsie et une dépression. Aucune mutation de SHROOM4 n’a été identifiée sur plus de 1000 chromosomes X de contrôle.