Duplicarea la Xp11.2, în special în regiunea Xp11.22-11.23 este sindromică și este implicată în retardul mental legat de X. Duplicarea cromozomială poate fi de novo sau familială. Purtătorii familiali de duplicare mică (<1 Mb) prezintă o moștenire recesivă legată de X. Toți ceilalți indivizi afectați cu duplicare mai mare prezintă expresie dominantă și fenotipuri clinice comparabile, indiferent de sex, mărimea duplicării și modelul de inactivare X.

Xp11.22 cuprinde aproximativ 5 Mb de ADN (chrX:49,800,001-54,800,000, hg19). Un număr de deleții și duplicații patogene care implică Xp11.22 au fost descrise la persoane cu întârziere în dezvoltare, dizabilitate intelectuală și/sau autism. Aceste fenotipuri au fost atribuite unor modificări ale numărului de copii ale mai multor gene, inclusiv HUWE1, KDM5C, IQSEC2, TSPYL2, SHROOM4, PHF8 și FAM120C.

HUWE1Edit

Proteina 1 care conține domeniul HECT, UBA și WWE (HUWE1) este o ubiquitin ligază din familia HECT localizată pe cromozomul X la Xp11.22 cu legături genetice din ce în ce mai mari cu cancerul și dizabilitatea intelectuală. Expresia genei HUWE1 se găsește în mai multe țesuturi de șoarece, inclusiv în cortex, hipocampus, limbă, ochi, rinichi, ficat, glande suprarenale și fibroblaste. Copiile crescute ale genei HUWE1 sunt asociate cu dizabilitatea intelectuală nesindromică. Mutații missense în HUWE1 apar în mai multe familii cu dizabilitate intelectuală, inclusiv în familiile cu sindromul Juberg-Marsidi-Brooks. Pacienții cu mutații missense în HUWE1 prezintă caracteristici clinice comune cu pacienții cu o duplicare a HUWE1. Acest lucru sugerează că atât funcția HUWE1 crescută, cât și cea scăzută ar putea fi asociată cu dizabilitatea intelectuală, dar dovezile dintr-un sistem de model in vivo care să susțină sau să respingă această posibilitate rămân absente.

KDM5CEdit

KDM5C (Lysine-Specific Demethylase 5C), cunoscută și sub numele de jumonji, A/T-rich interactive domain 1C (JARID1C), este localizată pe cromozomul X la Xp11.22-p11.21. Gena codifică o proteină de 1560 de aminoacizi care aparține subfamiliei JARID1 a proteinelor de legare a ADN-ului Arid. Proteina posedă activitate de demetază specifică H3K4me3 și s-a demonstrat că funcționează ca represor transcripțional prin intermediul complexului RE-1-silencing transcription factor (REST).

Mutațiile în KDM5C cauzează dizabilitatea intelectuală legată de X de tip Claes-Jensen caracterizată prin dizabilitate intelectuală moderată până la severă, anomalii de vorbire și alte constatări clinice, cum ar fi convulsii și comportament agresiv la unii indivizi. Există, de asemenea, un raport al unei mutații la un pacient cu tulburare de spectru autist. Un studiu a arătat că șoarecii Kdm5c-knockout prezintă anomalii adaptative și cognitive similare cu cele din dizabilitatea intelectuală umană legată de X și a concluzionat că dinamica metilării histonelor sculptează rețeaua neuronală.

IQSEC2Edit

Motivul IQ și domeniul Sec7 2 (IQSEC2), cunoscut și sub numele de BRAG1 sau IQ-ARFGEF, este localizat pe cromozomul X la Xp11.22 și codifică factorul de schimb de nucleotide de guanină pentru familia ARF de proteine de legare a GTP (ARFGEF). Este exprimat în neuroni și este implicat în organizarea citoscheletului, în morfologia coloanei dendritice și în organizarea sinaptică excitatorie.

Mutațiile în IQSEC2 sunt asociate pe scară largă în cazurile de retard mintal nesindromic legat de X, unele femele purtătoare fiind raportate cu tulburări de învățare. Se știe că această genă joacă un rol semnificativ în menținerea homeostaziei în mediul neuronal al creierului uman. O modificare a activității factorului de schimb de nucleotide de guanină poate influența reglarea organizării citoscheletului de actină și dezvoltarea neuronală în creier prin activarea redusă a substratului ARF6 sau un defect în activitatea de legare a GTP.

Două duplicații intragenice prezise a provoca mutații de terminație pe cromozomul X care implică IQSEC2 au fost identificate în două cazuri de novo, iar o mutație fără sens a fost descrisă la alți trei pacienți de sex masculin care prezintă dizabilitate intelectuală severă și caracteristici clinice suplimentare, inclusiv hipotonie neonatală, abilități motorii întârziate, convulsii, strabism, comportament de tip autist, mișcări stereotipe ale mâinilor pe linia mediană, microcefalie, mers mic sau deloc, abilități lingvistice mici sau deloc, probleme comportamentale semnificative și trăsături faciale ușor anormale. O nouă mutație de novo în gena IQSEC2 identificată prin secvențierea exomului de diagnosticare a prezentat o întârziere semnificativă a dezvoltării, convulsii, hipotonie, tulburări de vedere, plagiocefalie, trăsături asemănătoare cu cele autiste, abilități lingvistice absente și constatări RMN anormale. Gena IQSEC2 joacă un rol mai mare în cauza tulburărilor cognitive legate de X decât se credea anterior. Sunt necesare considerații suplimentare în ceea ce privește natura sindromică a asocierii sale fenotipice.

TSPYL2Edit

Testis-Specific Protein Y-encoded (TSPY) Like 2 (TSPYL2) codifică pentru un membru al superfamiliei TSPY-like/SET/nucleosome assembly protein-1 și este localizată pe cromozomul X la Xp11.22. Proteina codificată este localizată la nucleolus, unde funcționează în remodelarea cromatinei și ca inhibitor al progresiei ciclului celular. În concordanță cu un posibil rol al căilor Tspyl2 în neurodezvoltare, microduplicarea Xp11.2 care încorporează locusul TSPYL2 a fost raportată la pacienții de sex masculin cu tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție.

SHROOM4Edit

Shroom Family Member 4 (SHROOM4), cunoscut și sub numele de KIAA1202, codifică un membru al familiei APX/Shroom, care conține un domeniu PDZ N-terminal și un motiv ASD2 C-terminal. Este localizat pe cromozomul X la Xp11.22 și este asociat în principal cu sindromul de retard mental Stocco dos Santos legat de X, caracterizat prin dizabilități cognitive. Proteina codificată poate juca un rol în arhitectura citoscheletală. Simptomele mutațiilor genei SHROOM4 în familia originală descrisă de Stocco dos Santos includ dizabilități intelectuale severe, luxație congenitală bilaterală a șoldului și statură mică. S-a constatat, de asemenea, că gena SHROOM4 a fost perturbată la două femei neînrudite cu dizabilități intelectuale ușoare până la moderate. Alte caracteristici au inclus vorbire întârziată sau absentă, convulsii, cifoză și hiperactivitate. Femelele purtătoare au prezentat convulsii și depresie. Nu au fost identificate mutații în SHROOM4 în mai mult de 1000 de cromozomi X de control.

.