INTRODUZIONE

L’epitelio corneale possiede la capacità di appianare le irregolarità stromali. Man mano che la tomografia a coerenza ottica (OCT), gli ultrasuoni digitali ad altissima frequenza (VHF) e la microscopia confocale hanno guadagnato un ampio uso clinico, è stato notato che la compensazione epiteliale è una delle principali cause di regressione ottica dopo la chirurgia refrattiva. Lo stroma corneale subisce anche cambiamenti morfologici longitudinali in risposta all’ablazione laser ad eccimeri, che può portare alla regressione refrattiva.

Omostasi e profilo dell’epitelio corneale

Alla nascita, le cellule epiteliali corneali sono completamente sviluppate. Lo spessore e la forma dell’epitelio corneale sono regolati dal turnover cellulare costitutivo, dalla pressione meccanica palpebrale e da meccanismi basati sulle citochine. La sostituzione a tutto spessore dell’epitelio avviene ogni 5-7 giorni attraverso la proliferazione delle Limbal Stem Cells (LSCs) e delle Basal Epithelia Cells (BECs). L’equilibrio tra proliferazione e desquamazione produce un profilo epiteliale corneale centrale quasi uniforme che ha uno spessore medio di circa 50 µm. Le cripte epiteliali limbari (LEC) esistono tra le pieghe delle palizzate di Vogt alla giunzione limbo-sclerale (Fig 1). Le LSC all’interno delle LEC subiscono divisioni asimmetriche che producono una progenie identica che rimane nella cripta, e una cellula transitoriamente amplificante (TAC) che migra centripeta per diventare una BEC, e infine una cellula epiteliale superficiale post-mitotica. L’aumento della proliferazione delle LSC è un precursore necessario della regressione refrattiva dell’epitelio. È stato dimostrato che l’aumento delle concentrazioni di citochine dopo la rottura dell’epitelio, come l’Insulin-like Growth Factor (IGF), TGF β, Hepatocyte Growth Factor (HGF), e Keratinocyte Growth Factor (KGF), sono mitogene per le LSC.

Risposta compensativa dell’epitelio corneale alla correzione miopica

Laser In Situ Keratomileusis, PRK, e SMILE, per correggere la miopia, coinvolgono l’appiattimento della cornea centrale per diminuire il potere ottico. Dopo queste procedure, l’epitelio sovrastante la regione appiattita subisce una graduale iperplasia, che porta all’ispessimento, e spesso si correla con la regressione dei risultati visivi. Tale iperplasia può non stabilizzarsi da 3 a 6 mesi dopo la LASIK e fino a 3 anni dopo la PRK. Reinstein et al. hanno utilizzato gli ultrasuoni VHF su una zona corneale di 10 mm per mostrare un aumento di circa 6 µm di spessore epiteliale sulla zona corneale centrale di 7 mm 1 anno dopo la LASIK per la miopia. La più grande risposta epiteliale (~ 5 µm di ispessimento) è stata osservata nel primo mese, e correlata con uno spostamento di refrazione di -0,39 D. Un ispessimento epiteliale centrale quasi identico di 5 µm è stato mostrato in un arco di tempo di 1 mese dopo la LASIK, su pazienti similmente miopi, ma non ha mostrato un cambiamento corrispondente nella rifrazione. In entrambi gli studi, il profilo epiteliale ha assunto una forma lenticolare che era più spessa centralmente e si assottigliava verso la periferia (Fig 2).

Una risposta epiteliale all’ablazione miopica, che è maggiore nella periferia media rispetto al centro della cornea (zona ~5mm), può risultare in un epitelio negativo simile a un menisco (Fig 3) .

Uno studio longitudinale ha mostrato che l’epitelio si è ispessito di 6 µm, centralmente, e di quasi 10 µm nella regione medio-periferica per le correzioni LASIK ad alta miopia (-8 a -9 D) ad un anno. Per i pazienti con errori di miopia intermedia (da -3 a -4 D), c’era un ispessimento medio di 1,15 µm al centro e di 3,04 µm nella regione medio-periferica. È stato osservato anche un maggiore ispessimento nella parte mediana periferica rispetto a quella centrale (~7 µm contro ~4 µm) 6 mesi dopo la PRK transepiteliale per miopia elevata (≤ -6 D).5 L’elevato ispessimento nella parte mediana periferica può indicare che l’epitelio in via di guarigione non si sta semplicemente diffondendo in una regione di minore concentrazione, come alcuni studi matematici hanno suggerito, e risponde invece a differenze di tensione o al gradiente di curvatura stromale sottostante. Indipendentemente dal modello di ispessimento epiteliale, lo spessore epiteliale medio su tutta la cornea aumenta con correzioni più grandi. Tuttavia, la risposta epiteliale non è interamente lineare e può essere limitata da vincoli biologici per correzioni molto grandi. Uno studio ha mostrato che l’epitelio corneale centrale si ispessisce di circa 7, 9 e 12 µm tra 3 e 6 mesi, dopo l’intervento, per correzioni miopiche basse (da -1,00 a -4,00 D), intermedie (da -4,25 a -6,00 D) e alte (da -6,25 a -13,50 D), rispettivamente. Il cambiamento di spessore per diottria di correzione era significativamente più basso dopo le correzioni miopi più grandi. Risultati simili sono stati osservati nelle analisi OCT dello spessore epiteliale dopo lo SMILE. L’ispessimento epiteliale centrale medio vicino a 3, 5, e 7 µm è stato mostrato nelle cornee che sono state sottoposte a SMILE per bassa (< -4.00 D), intermedia (-4.00 a -6.00 D), e alta (> -6.00 a -10.00 D) miopia. Questa risposta non lineare ha dimostrato che il rimodellamento epiteliale è responsabile di una maggiore percentuale di regressione nei pazienti con errori di rifrazione preoperatori più piccoli. Il tipo di chirurgia refrattiva influenza anche la risposta dell’epitelio. In uno studio, l’entità dell’ispessimento epiteliale convergeva intorno ai 36 mesi per LASIK e PRK, ma il tasso di ispessimento era significativamente più alto dopo PRK (Fig 4).

I tassi differenziali di ispessimento epiteliale tra LASIK e PRK sono evidenti inizialmente, a causa del fatto che l’epitelio ricresce dopo lo sbrigliamento dopo la PRK, ma l’epitelio post-PRK subisce un’iperplasia ad un tasso più elevato anche dopo il ripristino dello spessore epiteliale preoperatorio tra 3 e 6 mesi, dopo l’intervento. Questo risultato è una funzione della risposta di guarigione della ferita più aggressiva vista dopo la PRK a causa della rottura dell’epitelio e della membrana basale. È importante notare che alcuni studi hanno utilizzato OCT piuttosto che VHF per valutare lo spessore epiteliale. L’analisi comparativa di queste modalità ha mostrato che non sono direttamente comparabili. Un’ulteriore limitazione di questi studi è che non hanno monitorato i risultati visivi durante il periodo di cambiamento epiteliale, lasciando l’implicazione clinica di questi cambiamenti epiteliali non affrontata.

Risposta compensativa dell’epitelio corneale alla correzione ipermetropica

Le ablazioni ipermetropiche per correggere l’ipermetropia comportano l’aumento del potere corneale riprendendo la curvatura corneale centrale. Le ablazioni ipermetropiche comunemente risultano in regressioni ottiche peggiori rispetto alle correzioni miopiche. La regressione dalla correzione ipermetropica centrale ripida è ottenuta da un anello periferico di iperplasia che liscia la superficie corneale (Fig 5).

Studi di ultrasuoni ad alta frequenza dopo la LASIK ipermetropica hanno mostrato cambiamenti di spessore epiteliale corneale netto più grandi rispetto alla LASIK miopica. L’epitelio corneale è diventato in media 8 µm più sottile, centralmente, e 24 µm più spesso, perifericamente, rispetto ai livelli preoperatori in pazienti con una media di +3,84 D di equivalente sferico iperopico dopo LASIK. Una possibile spiegazione della maggiore risposta dopo la LASIK ipermetropica è che la crescita epiteliale è accelerata dai gradienti di curvatura stromale più ripidi impartiti dalle correzioni ipermetropiche.

Omeostasi e profilo dello stroma

Lo stroma corneale è un tessuto connettivo quiescente con una morfologia regolata dalla sua forza biomeccanica e dall’equilibrio dei fluidi. Lo stroma occupa il 90% del volume corneale totale ed è spesso circa 500 µm al suo centro. I cheratociti responsabili dell’essudazione dei componenti strutturali dello stroma occupano circa il 3% del volume stromale totale. I cheratociti hanno origine dalle cellule staminali stromali corneali (CSSC) che hanno una nota omogeneità con le cellule staminali mesenchimali del midollo osseo.31 Le cellule staminali corneali si trovano più comunemente nello stroma limbare, subalterno alle LEC, ma si trovano anche nello stroma centrale (Fig 6).

Inoltre, le CSSC migrano centralmente durante la riparazione della ferita stromale e hanno la capacità di differenziarsi in miofibroblasti. È stato dimostrato che migliorano la trasparenza stromale, aumentano l’integrità del lembo LASIK e scoraggiano la trasformazione da cheratociti a miofibroblasti quando vengono introdotti in cornee di pecore che hanno sostenuto la creazione di un lembo LASIK.

Risposta compensativa dello stroma corneale alla chirurgia refrattiva

Le modifiche dello spessore corneale seguono un modello bifasico, postoperatorio. L’iniziale gonfiore transitorio del fluido eleva lo spessore corneale. Il gonfiore fluido poi si normalizza entro circa la prima settimana postoperatoria. Senza la gestione postoperatoria degli steroidi, i processi infiammatori possono prolungare la risposta di gonfiore stromale, con conseguente spostamento miopico transitorio iniziale. Nella seconda fase del cambiamento di spessore, i cheratociti stromali attivati proliferano e trasudano glicosaminoglicani (GAG), fibrina e altri componenti della matrice extracellulare. Ivarsen et al. hanno dimostrato che la PRK miope induce un maggiore ispessimento stromale rispetto alla LASIK durante il primo anno preoperatorio (25,3 ± 17,2μm contro 12,9 ± 9,4μm). La disparità nell’ispessimento stromale tra LASIK e PRK può essere perché il gonfiore stromale dopo LASIK è limitato al letto stromale residuo sotto il lembo. Gli studi hanno dimostrato lo spessore del lembo LASIK per aumentare significativamente tra 3 e 9 mesi di ablazione miope con corrispondente regressione visiva. La risposta epiteliale è probabilmente il contribuente predominante alla regressione dopo le correzioni ipermetrope. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che i pazienti PRK, che sperimentano regressioni ipermetropiche, hanno un assottigliamento stromale fino a 25 µm, dodici mesi dopo l’intervento. Dati recenti sulla SMILE ipermetropia hanno mostrato una minore guarigione delle ferite stromali e risposte infiammatorie rispetto alla LASIK ipermetropia.

Ruolo delle cascate di guarigione delle ferite corneali nella regressione visiva

Le cascate di guarigione delle ferite mediate dalle citochine riempiono le cellule stromali ed epiteliali corneali perse durante la chirurgia refrattiva. L’elevazione prolungata della segnalazione delle citochine può causare eventi di proliferazione cellulare per superare il ripristino dell’integrità della superficie e della chiarezza ottica, portando alla regressione (Fig 7). Le vie di guarigione delle ferite corneali iniziano con il rilascio di citochine dalla superficie oculare perturbata. Interleuchina (IL)-1, IL-6, fattore di necrosi tumorale (TNF)- α, fattore di crescita epidermico (EGF), fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), fattore di attivazione delle piastrine (PAF), proteine morfogeniche ossee (BMP) 2 e 4, ligando FAS, TGF β, e fattori di crescita insulino-simili (IGF) 1 e 2 sono ospitati nelle cellule epiteliali corneali, nella membrana di base e nel film lacrimale. La ferita epiteliale causa il rilascio di queste citochine e l’espressione elevata dei loro recettori corrispondenti sulle cellule epiteliali circostanti e sui cheratociti stromali. Le citochine di superficie si diffondono passivamente nello stroma ad un tasso dipendente dallo stato della membrana basale. L’esposizione stromale alle citochine avviene istantaneamente dopo la PRK, a causa del debridement a tutto spessore dell’epitelio e della membrana basale. Al contrario, procedure come la LASIK e la SMILE hanno una maggiore latenza della consegna delle citochine. Una volta all’interno dello stroma, i cheratociti più vicini all’ablazione subiscono l’apoptosi mediata dal ligando FAS che è ulteriormente potenziata dal legame con IL-1, TNF e altre citochine di superficie. Il confine dell’apoptosi dei cheratociti, adiacente alle aree di rimozione del tessuto corneale, potrebbe essersi adattato per prevenire l’infiltrazione virale dello stroma. L’apoptosi cheratocitaria prolungata può portare all’assottigliamento della cornea e ai conseguenti cambiamenti di forma che alterano lo stato refrattivo dell’occhio.