INLEDNING

Hornhinnans epitel har förmågan att jämna ut stromala oegentligheter. I takt med att optisk koherenstomografi (OCT), digitalt ultraljud med mycket hög frekvens (VHF) och konfokal mikroskopi har fått en utbredd klinisk användning, har man noterat att epitelkompensation är en viktig orsak till optisk regression efter refraktiv kirurgi . Det korneala stroma genomgår också longitudinella morfologiska förändringar som svar på excimerlaserablation, vilket kan leda till refraktiv regression .

Hemostas och profil för det korneala epitelet

Vid födseln är de korneala epitelcellerna fullt utvecklade . Tjocklek och form hos hornhinneepitelet regleras av konstitutiv cellomsättning, ögonlockets mekaniska tryck och cytokinbaserade mekanismer . Epitelet ersätts med full tjocklek var femte till sjunde dag genom proliferation av limbala stamceller (Limbal Stem Cells, LSC) och basala epitelceller (Basal Epithelia Cells, BEC). Balansen mellan proliferation och avsvällning ger en nästan enhetlig central hornhinneepitelprofil som i genomsnitt har en tjocklek på cirka 50 µm . Limbala epitelkrypter (LEC) finns mellan veck av Vogts palisader vid gränsen mellan limbo och skleral (fig. 1) . LSC:erna i LEC:erna genomgår asymmetriska delningar som ger upphov till en identisk avkomma som stannar kvar i kryptan och en Transiently Amplifying Cell (TAC) som migrerar centripetalt för att bli en BEC och så småningom en postmitotisk ytlig epitelcell . Uppreglering av LSC-proliferation är en nödvändig föregångare till refraktiv regression relaterad till epitelet. Det har visats att ökade koncentrationer av cytokiner efter epitelavbrott, t.ex. insulinliknande tillväxtfaktor (IGF), TGF β, hepatocyttillväxtfaktor (HGF) och keratinocyttillväxtfaktor (KGF), är mitogena för LSC .

Compensatory Response of the Corneal Epithelium to Myopic Correction

Laser In Situ Keratomileusis, PRK, och SMILE, för att korrigera myopi, innebär att den centrala hornhinnan planas ut för att minska den optiska effekten. Efter dessa ingrepp genomgår epitelet som ligger över den tillplattade regionen en gradvis hyperplasi, vilket leder till förtjockning och ofta korrelerar med en regression av de visuella resultaten . En sådan hyperplasi kanske inte stabiliseras förrän 3 till 6 månader efter LASIK och upp till 3 år efter PRK . Reinstein et al. använde VHF ultraljud över en 10 mm korneal zon för att visa en ungefärlig ökning på 6 µm i epitel tjocklek över den centrala 7 mm korneala zonen 1 år efter LASIK för myopi . Den största epitelresponsen (~5µm förtjockning) observerades under den första månaden och korrelerade med en -0,39 D-förskjutning i refraktion. Nästan identisk central epitelförtjockning på 5 µm visades under en månad efter LASIK, på liknande myopiska patienter, men visade ingen motsvarande förändring i refraktion . I båda studierna tog epitelprofilen en linsform som var tjockare centralt och avsmalnande mot periferin (fig 2).

En epitelrespons på myopisk ablation, som är större i den mellersta periferin än i centrum av hornhinnan (~5 mm zon), kan resultera i ett negativt meniskliknande epitel (fig 3) .

En longitudinell studie visade att epitelet förtjockades med 6 µm centralt och med nästan 10 µm i den mittperifera regionen för högmyopiska LASIK-korrigeringar (-8 till -9 D) efter ett år . För patienter med intermediärt myopiska fel (-3 till -4 D) fanns det en genomsnittlig förtjockning på 1,15 µm centralt och 3,04 µm i mitten av det perifera området . Mer förtjockning mittperifert än centralt (~7 µm jämfört med ~4 µm) har också observerats 6 månader efter transepitelial PRK för hög myopi (≤ -6 D).5 Förhöjd förtjockning mittperifert kan tyda på att det läkande epitelet inte helt enkelt diffunderar in i ett område med lägre koncentration, vilket vissa matematiska studier har föreslagit , utan i stället svarar på skillnader i spänning eller den underliggande stromala krökningsgradienten . Oavsett mönstret för epitelförtjockning ökar den genomsnittliga epitelförtjockleken över hela hornhinnan med större korrigeringar . Epitelresponsen är dock inte helt linjär och kan begränsas av biologiska begränsningar för mycket stora korrigeringar. En studie visade att det centrala korneala epitelet förtjockades med cirka 7, 9 och 12 µm mellan 3 och 6 månader efter operationen för låga (-1,00 till -4,00 D), intermediära (-4,25 till -6,00 D) respektive höga (-6,25 till -13,50 D) myopiska korrigeringar . Tjockleksförändringen per korrigeringsdiopter var betydligt lägre efter större myopiska korrigeringar. Liknande resultat har observerats i OCT-analyser av epitelets tjocklek efter SMILE . En genomsnittlig central epitelförtjockning nära 3, 5 och 7 µm visades i hornhinnor som genomgått SMILE för låg (< -4,00 D), intermediär (-4,00 till -6,00 D) och hög (> -6,00 till -10,00 D) myopi . Detta icke-linjära svar visade att epitelremodellering är ansvarig för en högre andel av regressionen hos patienter med mindre preoperativa refraktionsfel . Typen av refraktiv kirurgi påverkar också epitelets reaktion. I en studie konvergerade omfattningen av epitelförtjockningen runt 36 månader för LASIK och PRK, men graden av förtjockning var betydligt högre efter PRK (Fig 4) .

Differentiella hastigheter av epitelförtjockning mellan LASIK och PRK är uppenbara initialt, på grund av det faktum att epitelet växer tillbaka efter debridering efter PRK, men epitelet efter PRK genomgår hyperplasi i högre grad även efter återställande av den preoperativa epitelförtjockleken mellan 3 och 6 månader, postoperativt . Detta resultat är en funktion av den mer aggressiva sårläkning som ses efter PRK på grund av att epitelet och basalmembranet bryts sönder . Det är viktigt att notera att vissa studier har använt OCT i stället för VHF för att utvärdera epitelets tjocklek . En jämförande analys av dessa metoder visade att de inte är direkt jämförbara . En ytterligare begränsning i dessa studier är att de inte följde de visuella resultaten under perioden med epitelförändringar, vilket gör att de kliniska konsekvenserna av dessa epitelförändringar inte har behandlats.

Kompensatoriskt svar från hornhinneepitelet på hyperopisk korrigering

Hyperopiska ablationer för att korrigera långsynthet innebär att man ökar hornhinnans styrka genom att göra den centrala hornhinnans krökning brantare. Hyperopiska ablationer resulterar vanligen i sämre optiska regressioner än myopiska korrigeringar . Regression från den centrala steilnande hyperopiska korrigeringen uppnås genom en perifer ring av hyperplasi som jämnar ut hornhinnans yta (fig 5).

Very-High Frequency ultrasound studies after hyperopic LASIK have shown larger net corneal epithelial thickness changes than for myopic LASIK . Korneaepitelet blev i genomsnitt 8 µm tunnare centralt och 24 µm tjockare perifert jämfört med preoperativa nivåer hos patienter med i genomsnitt +3,84 D hyperopisk sfärisk ekvivalent efter LASIK . En möjlig förklaring till den större responsen efter hyperopisk LASIK är att epiteltillväxten påskyndas av de brantare stromala krökningsgradienterna som ges av hyperopiska korrigeringar .

Homeostas och profil av stroma

Hornhinnans stroma är en vilande bindväv med en morfologi som regleras av dess biomekaniska styrka och vätskebalans . Stroma upptar 90 % av hornhinnans totala volym och är ungefär 500 µm tjockt i mitten . Keratocyter som ansvarar för att utsöndra strukturella komponenter i stroma upptar cirka 3 % av den totala stromala volymen . Keratocyterna har sitt ursprung i Corneal Stromal Stem Cells (CSSC) som har känd homogenitet med mesenkymala stamceller från benmärgen.31 Corneal Stromal Stem Cells är vanligast i limbala stroma under LECs, men finns också i det centrala stroma (Fig 6) .

För övrigt migrerar CSSCs centralt under stromal sårreparation och har förmågan att differentiera till myofibroblaster . De har visat sig förbättra den stromala transparensen, öka LASIK-flikens integritet och motverka omvandling från keratocyter till myofibroblaster när de introduceras i hornhinnor av får som genomgått skapandet av en LASIK-flik .

Kompensatoriskt svar från hornhinnans stroma på refraktiv kirurgi

Förändringar i stromaltjocklek följer ett bifasiskt mönster, postoperativt. Tidig övergående vätskesvullnad höjer hornhinnans tjocklek . Vätskesvullnaden normaliseras sedan ungefär under den första postoperativa veckan. Utan postoperativ steroidbehandling kan inflammatoriska processer förlänga den stromala svullnadsreaktionen, vilket resulterar i en tidig övergående myopisk förskjutning. I den andra fasen av tjockleksförändringen prolifererar aktiverade stromala keratocyter och utsöndrar glykosaminoglykaner (GAG), fibrin och andra extracellulära matrixkomponenter . Ivarsen et al. visade att myopisk PRK inducerar en större stromal förtjockning än LASIK under det första preoperativa året (25,3 ± 17,2 μm jämfört med 12,9 ± 9,4 μm) . Skillnaden i stromal förtjockning mellan LASIK och PRK kan bero på att stromal svullnad efter LASIK är begränsad till den kvarvarande stromalbädden under klaffen . Studier har visat att LASIK-flikens tjocklek ökar signifikant mellan 3 och 9 månader efter den myopiska ablationen med motsvarande visuell regression . Epitelresponsen är sannolikt den dominerande orsaken till regression efter hyperopiska korrigeringar. Studier har dock visat att PRK-patienter, som upplever hyperopiska regressioner, har en stromal förtjockning på upp till 25 µm tolv månader efter operationen . Nya data från hyperopisk SMILE har visat mindre stromal sårläkning och inflammatoriska reaktioner jämfört med hyperopisk LASIK .

Rollen för korneala sårläkningskaskader i visuell regression

Cytokinmedierade sårläkningskaskader fyller på de korneala stromal- och epitelceller som förlorats under refraktiv kirurgi. Långvarig ökning av cytokinsignalering kan leda till att cellulär proliferation överskrider återupprättandet av ytintegritet och optisk klarhet, vilket leder till regression (fig. 7). Korneala sårläkningsvägar börjar med cytokinfrisättning från den störda okulära ytan. Interleukin (IL)-1, IL-6, tumörnekrosfaktor (TNF)- α , epidermal tillväxtfaktor (EGF), trombocytavledd tillväxtfaktor (PDGF), trombocytaktiverande faktor (PAF), benmorfogena proteiner (BMP) 2 och 4, FAS-ligand, TGF β och insulinliknande tillväxtfaktorer (IGF) 1 och 2 finns i hornhinnans epitelceller, i basalmembranet och i tårfilmen . Sår i epitelet orsakar frisättning av dessa cytokiner och ökat uttryck av motsvarande receptorer på omgivande epitelceller och stromala keratocyter . Ytcytokinerna diffunderar passivt till stroma med en hastighet som är beroende av basalmembranets status. Strömmens exponering för cytokiner sker omedelbart efter PRK, på grund av att epitelet och basalmembranet har avförts i hela tjockleken. Vid förfaranden som LASIK och SMILE är däremot cytokintillförseln mer latent. När de befinner sig i stroma genomgår keratocyterna närmast ablationen en FAS-ligandmedierad apoptos som förstärks ytterligare av IL-1-bindning, TNF och andra ytcytokiner . Gränsen för keratocyternas apoptos, som gränsar till områden där hornhinnevävnad avlägsnats, kan ha anpassat sig för att förhindra viral infiltration av stroma . Långvarig keratocytapoptos kan leda till att hornhinnan tunnas ut och till efterföljande formförändringar som förändrar ögats refraktiva status.