Mecanismos de regresión óptica tras la cirugía refractiva corneal con láser: Respuestas epiteliales y estromales | Digital Travel
INTRODUCCIÓN
El epitelio corneal posee la capacidad de suavizar las irregularidades estromales . A medida que la tomografía de coherencia óptica (OCT), la ecografía digital de muy alta frecuencia (VHF) y la microscopía confocal han adquirido un uso clínico generalizado, se ha observado que la compensación epitelial es una de las principales causas de regresión óptica tras la cirugía refractiva . El estroma corneal también experimenta cambios morfológicos longitudinales en respuesta a la ablación con láser excimer, lo que puede provocar una regresión refractiva .
Homeostasis y perfil del epitelio corneal
Al nacer, las células epiteliales de la córnea están completamente desarrolladas . El grosor y la forma del epitelio corneal están regulados por el recambio celular constitutivo, la presión mecánica del párpado y los mecanismos basados en citoquinas . El reemplazo de todo el espesor del epitelio se produce cada 5 a 7 días a través de la proliferación de las células madre limbares (LSC) y las células epiteliales basales (BEC). El equilibrio entre la proliferación y la descamación da lugar a un perfil epitelial corneal central casi uniforme con un grosor medio de 50 µm. Las criptas epiteliales limbares (LEC) existen entre los pliegues de las empalizadas de Vogt en la unión limbo-escleral (Fig. 1) . Las LSCs dentro de las LECs sufren divisiones asimétricas que producen una progenie idéntica que permanece en la cripta, y una célula transitoriamente amplificadora (TAC) que migra centrípetamente para convertirse en una BEC, y eventualmente en una célula epitelial superficial post-mítica . El aumento de la proliferación de las LSC es un precursor necesario de la regresión refractaria relacionada con el epitelio. Se ha demostrado que el aumento de las concentraciones de citoquinas después de la disrupción epitelial, como el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), el TGF β, el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) y el factor de crecimiento de los queratinocitos (KGF), son mitógenos para las LSC .
Se indican las regiones de la cripta epitelial limbal (LEC) entre las crestas de las empalizadas de Vogt. Las células madre limbales que viajan desde las LEC se originan en la unión limbo-escleral (borde rojo) y se mueven centrípetamente a través de la córnea (flechas verdes). El cuadro inicial es una representación ampliada de las empalizadas orientadas radialmente con la correspondiente representación en sección transversal de un LEC entre las empalizadas.
Respuesta compensatoria del epitelio corneal a la corrección de la miopía
La queratomileusis in situ con láser, la PRK y el SMILE, para corregir la miopía, implican el aplanamiento de la córnea central para disminuir la potencia óptica. Después de estos procedimientos, el epitelio que recubre la región aplanada experimenta una hiperplasia gradual, que conduce al engrosamiento, y a menudo se correlaciona con la regresión de los resultados visuales . Dicha hiperplasia puede no estabilizarse hasta 3 ó 6 meses después del LASIK y hasta 3 años después de la PRK . Reinstein et al. utilizaron la ecografía VHF en una zona de la córnea de 10 mm para mostrar un aumento aproximado de 6 µm en el grosor epitelial en la zona central de la córnea de 7 mm un año después del LASIK para la miopía. La mayor respuesta epitelial (~5µm de engrosamiento) se observó en el primer mes y se correlacionó con un cambio de refracción de -0,39 D. Se observó un engrosamiento epitelial central casi idéntico de 5 µm en un intervalo de tiempo de 1 mes después de la intervención LASIK, en pacientes con una miopía similar, pero no mostró un cambio correspondiente en la refracción . En ambos estudios, el perfil epitelial adoptó una forma lenticular que era más gruesa en el centro y se estrechaba hacia la periferia (Fig. 2).
Patrón de regresión epitelial miope tras queratomileusis in situ con láser .
La figura es una representación correspondiente de una sección transversal del epitelio en regresión sobre los 10 mm centrales de la córnea.
Una respuesta epitelial a la ablación de la miopía, que es mayor en la periferia media que en el centro de la córnea (zona de ~5mm), puede dar lugar a un epitelio de tipo menisco negativo (Fig 3) .
Patrón de regresión epitelial miope tras queratomileusis in situ con láser
La figura es una representación correspondiente de una sección transversal del epitelio en regresión sobre los 10 mm centrales de la córnea.
Un estudio longitudinal demostró que el epitelio se engrosó en 6 µm, en el centro, y en casi 10 µm en la región medio-periférica para correcciones LASIK de alta miopía (-8 a -9 D) al año . En el caso de los pacientes con errores de miopía intermedios (-3 a -4 D), se produjo un engrosamiento medio de 1,15 µm en el centro y de 3,04 µm en la zona media de la periferia. También se ha observado un mayor engrosamiento en la periferia media que en el centro (~7 µm frente a ~4 µm) 6 meses después de la PRK transepitelial para la miopía alta (≤ -6 D).5 El engrosamiento elevado en la periferia media puede indicar que el epitelio en curación no se está difundiendo simplemente a una región de menor concentración, como han sugerido algunos estudios matemáticos, sino que responde a las diferencias de tensión o al gradiente de curvatura estromal subyacente. Independientemente del patrón de engrosamiento epitelial, el grosor epitelial medio en toda la córnea aumenta con correcciones mayores . Sin embargo, la respuesta epitelial no es totalmente lineal y puede estar limitada por restricciones biológicas para correcciones muy grandes. Un estudio demostró que el epitelio corneal central se engrosaba aproximadamente 7, 9 y 12 µm entre los 3 y los 6 meses, después de la operación, para correcciones de miopía baja (-1,00 a -4,00 D), intermedia (-4,25 a -6,00 D) y alta (-6,25 a -13,50 D), respectivamente . El cambio de grosor por dioptría de corrección fue significativamente menor tras correcciones de miopía mayores. Se han observado resultados similares en los análisis OCT del grosor epitelial después de SMILE . Se observó un engrosamiento epitelial central medio cercano a 3, 5 y 7 µm en córneas sometidas a SMILE para miopía baja (< -4,00 D), intermedia (-4,00 a -6,00 D) y alta (> -6,00 a -10,00 D) . Esta respuesta no lineal mostró que la remodelación epitelial es responsable de una mayor proporción de regresión en los pacientes con menores errores refractivos preoperatorios . El tipo de cirugía refractiva también influye en la respuesta del epitelio. En un estudio, la magnitud del engrosamiento epitelial convergió en torno a los 36 meses para LASIK y PRK, aunque la tasa de engrosamiento fue significativamente mayor tras PRK (Fig. 4) .
Gráfico esquemático que representa los cambios en el grosor epitelial a lo largo del tiempo tras procedimientos de queratomileusis in situ con láser para miopía y queratectomía fotorrefractiva.
Las tasas diferenciales de engrosamiento epitelial entre LASIK y PRK son evidentes inicialmente, debido al hecho de que el epitelio vuelve a crecer tras el desbridamiento después de la PRK, pero el epitelio posterior a la PRK experimenta hiperplasia a un ritmo mayor incluso después de restablecer el grosor epitelial preoperatorio entre 3 y 6 meses, después de la operación . Este hallazgo es una función de la respuesta de cicatrización de heridas más agresiva que se observa después de la PRK debido a la alteración del epitelio y la membrana basal. Es importante señalar que algunos estudios han utilizado la OCT en lugar de la VHF para evaluar el grosor del epitelio. El análisis comparativo de estas modalidades mostró que no son directamente comparables . Otra limitación de estos estudios es que no hicieron un seguimiento de los resultados visuales durante el período de cambio epitelial, dejando sin abordar la implicación clínica de estos cambios epiteliales.
Respuesta compensatoria del epitelio corneal a la corrección de la hipermetropía
Las ablaciones hipermetrópicas para corregir la hipermetropía implican el aumento de la potencia corneal mediante la inclinación de la curvatura corneal central. Las ablaciones hipermetrópicas suelen dar lugar a peores regresiones ópticas que las correcciones de miopía . La regresión de la corrección de hipermetropía por empinamiento central se consigue mediante un anillo periférico de hiperplasia que alisa la superficie corneal (Fig. 5).
Patrón de regresión epitelial hipermetrópica tras queratomileusis in situ con láser
La figura es una representación correspondiente de un corte transversal del epitelio en regresión sobre los 10 mm centrales de la córnea.
Los estudios de ultrasonido de alta frecuencia después del LASIK de hipermetropía han mostrado mayores cambios netos en el grosor del epitelio corneal que en el LASIK de miopía . El epitelio corneal se volvió una media de 8 µm más delgado, en el centro, y 24 µm más grueso, en la periferia, en comparación con los niveles preoperatorios en pacientes con una media de +3,84 D de equivalente esférico hipermétrope después del LASIK . Una posible explicación de la mayor respuesta tras el LASIK de hipermetropía es que el crecimiento epitelial se acelera por los gradientes de curvatura del estroma más pronunciados impartidos por las correcciones de hipermetropía .
Homeostasis y perfil del estroma
El estroma corneal es un tejido conectivo quiescente con una morfología regulada por su resistencia biomecánica y el equilibrio de fluidos . El estroma ocupa el 90% del volumen total de la córnea, y tiene un grosor de aproximadamente 500 µm en su centro . Los queratocitos responsables de la exudación de los componentes estructurales del estroma ocupan aproximadamente el 3% del volumen total del estroma . Los queratocitos se originan a partir de las células madre del estroma corneal (CSSC) que tienen una conocida homogeneidad con las células madre mesenquimales de la médula ósea.31 Las Células Madre del Estroma Corneal se encuentran más comúnmente en el estroma limbal subyacente a las LECs, aunque también se encuentran dentro del estroma central (Fig 6) .
Localización de las Células Madre del Estroma Corneal (verde).
Nótese la localización de las células madre estromales directamente debajo de las células madre epiteliales del limbo.
Además, las CSSCs migran centralmente durante la reparación de la herida estromal y tienen la capacidad de diferenciarse a miofibroblastos . Se ha demostrado que mejoran la transparencia del estroma, aumentan la integridad del colgajo LASIK y desalientan la transformación de queratocitos en miofibroblastos cuando se introducen en córneas de oveja que han sufrido la creación de un colgajo LASIK .
Respuesta compensatoria del estroma corneal a la cirugía refractiva
Los cambios de grosor del estroma siguen un patrón bifásico, en el postoperatorio. La hinchazón transitoria temprana del líquido eleva el grosor corneal . La hinchazón de líquido se normaliza aproximadamente en la primera semana postoperatoria. Sin el tratamiento postoperatorio con esteroides, los procesos inflamatorios pueden prolongar la respuesta de hinchazón del estroma, lo que da lugar a un cambio miope transitorio temprano. En la segunda fase del cambio de grosor, los queratocitos estromales activados proliferan y exudan glicosaminoglicanos (GAG), fibrina y otros componentes de la matriz extracelular . Ivarsen et al. demostraron que la PRK miope induce una respuesta de engrosamiento estromal mayor que el LASIK durante el primer año preoperatorio (25,3 ± 17,2μm frente a 12,9 ± 9,4μm) . La disparidad en el engrosamiento del estroma entre LASIK y PRK puede deberse a que la inflamación del estroma después de LASIK se limita al lecho estromal residual bajo el colgajo . Los estudios han demostrado que el grosor del colgajo del LASIK aumenta significativamente entre los 3 y los 9 meses de la ablación de la miopía con la correspondiente regresión visual . La respuesta epitelial es probablemente el factor que más contribuye a la regresión tras las correcciones de hipermetropía. Sin embargo, los estudios han demostrado que los pacientes de PRK, que experimentan regresiones de hipermetropía, presentan un adelgazamiento del estroma de hasta 25 µm, doce meses después de la cirugía . Datos recientes de SMILE para hipermetropía han mostrado una menor cicatrización de la herida estromal y respuestas inflamatorias en comparación con LASIK para hipermetropía.
Función de las cascadas de cicatrización de la herida corneal en la regresión visual
Las cascadas de cicatrización de la herida mediadas por citoquinas reponen las células estromales y epiteliales corneales perdidas durante la cirugía refractiva. La elevación prolongada de la señalización de citoquinas puede hacer que los eventos de proliferación celular sobrepasen el restablecimiento de la integridad de la superficie y la claridad óptica, lo que conduce a la regresión (Fig. 7). Las vías de cicatrización de la córnea comienzan con la liberación de citocinas de la superficie ocular alterada. La interleucina (IL)-1, la IL-6, el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor de activación de las plaquetas (PAF), las proteínas morfogénicas óseas (BMP) 2 y 4, el ligando FAS, el TGF β y los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) 1 y 2 se alojan en las células epiteliales de la córnea, la membrana basal y la película lagrimal. Las heridas epiteliales provocan la liberación de estas citocinas y la expresión elevada de sus correspondientes receptores en las células epiteliales circundantes y en los queratocitos del estroma. Las citocinas superficiales se difunden pasivamente al estroma a una velocidad que depende del estado de la membrana basal. La exposición del estroma a las citocinas se produce instantáneamente después de la PRK, debido al desbridamiento de todo el espesor del epitelio y la membrana basal. Por el contrario, los procedimientos, como el LASIK y el SMILE, tienen una mayor latencia de entrega de citoquinas. Una vez dentro del estroma, los queratocitos más cercanos a la ablación sufren una apoptosis mediada por el ligando FAS que se ve reforzada por la unión de IL-1, TNF y otras citocinas de superficie . El borde de la apoptosis de los queratocitos, que colinda con las zonas de extirpación del tejido corneal, puede haberse adaptado para evitar la infiltración viral en el estroma . La apoptosis prolongada de los queratocitos puede dar lugar a un adelgazamiento de la córnea y a los consiguientes cambios de forma que alteran el estado refractivo del ojo.
Resumen de las vías de curación de heridas relevantes para la regresión refractiva.
Las fibras rojas dentro del miofibroblasto activado representan elementos contráctiles que expresan actina de músculo liso. . La inhibición del TGFβ controla la opacidad pero no evita la regresión . El PDGF y otros factores de crecimiento también potencian la proliferación y diferenciación de los miofibroblastos . El número de queratocitos transformados tras la cirugía refractiva se correlaciona con la cantidad de corrección, y es mayor tras la PRK debido a la destrucción de la membrana basal . Estos queratocitos activados producen el Factor de Crecimiento Hepatocitario (HGF) y el Factor de Crecimiento Queratinocitario (KGF) que sirven como reguladores maestros de la proliferación y migración epitelial. La elevación prolongada del HGF y el KGF puede causar un crecimiento epitelial a largo plazo y una regresión refractiva. Los niveles de EGF en la película lagrimal permanecen elevados hasta 1 año después de la cirugía LASIK, y se correlacionan con la regresión refractiva . Los miofibroblastos estromales activados también secretan glicosaminoglicanos extracelulares y colágenos fibrilares desordenados que engrosan y opacifican el estroma . Estas secreciones alteran el índice de refracción del estroma, dando lugar a cambios ópticos . Los miofibroblastos del estroma se someten a apoptosis y eliminación tras el cese del flujo de citoquinas epiteliales debido a la reconstrucción de la membrana basal . La interleucina-1 potencia aún más la apoptosis de los miofibroblastos cuando su nivel supera al del TGFβ . Después de las ablaciones para grados más altos de miopía, el restablecimiento de la membrana basal puede retrasarse, causando una neblina estromal duradera y la proliferación de miofibroblastos . La neblina estromal resultante disminuye la agudeza visual y se asocia a la regresión . El uso profiláctico del agente alquilante Mitomicina C (MMC) se ha utilizado durante la PRK para detener la transformación de queratocitos en miofibroblastos. La cicatrización de las heridas de la córnea se ve además modulada por el corte y el nuevo crecimiento de los nervios de la córnea. Las terminaciones nerviosas sensoriales no mielinizadas se derivan de la rama oftálmica del nervio trigémino y forman un plexo denso en forma de verticilo debajo de la capa basal de células epiteliales. Se ha demostrado que la liberación de los neuropéptidos sustancia p y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) a partir de las terminaciones nerviosas de la córnea contribuye a los procesos de cicatrización de la misma. La cicatrización epitelial sigue a la reinervación. Por lo tanto, la alteración de los patrones de reinervación tras las cirugías refractivas puede alterar la morfología de la córnea curada y contribuir a la regresión a largo plazo.