La segnalazione Wnt può essere inibita da diversi antagonisti che si legano al ligando Wnt stesso, o ai recettori Wnt. Gli antagonisti noti della segnalazione Wnt includono le proteine Dickkopf (Dkk), il Wnt Inhibitory Factor-1 (WIF-1), e le proteine secrete Frizzled-Related Proteins (sFRPs). La famiglia Dkk di proteine secrete include Dkk-1-4 e Soggy, una proteina con omologia a Dkk-3, ma non altri membri della famiglia Dkk. Dkk-1, -2 e -4 funzionano come antagonisti della segnalazione canonica Wnt legandosi a LRP-5/6 e impedendogli di interagire con i complessi Wnt-Frizzled, o legandosi a Kremen-1 o -2 e innescando l’internalizzazione di LRP-5/6. Al contrario, sia WIF-1 che sFRP antagonizzano la segnalazione Wnt legandosi direttamente alle proteine Wnt e inibendo la loro attività. WIF-1 è una proteina secreta che può legarsi a Wnt attraverso il suo dominio WIF. I membri della famiglia sFRP (sFRP-1-5) si legano alle proteine Wnt attraverso i loro domini N-terminali ricchi di cisteina (CRD), che sono omologhi ai CRD trovati nella famiglia Frizzled dei recettori Wnt. Anche se gli sFRP sono generalmente pensati per funzionare come antagonisti Wnt, possono anche migliorare la segnalazione Wnt stabilizzando o trasportando i ligandi Wnt. Oltre a legarsi alle proteine Wnt, le sFRP possono anche inibire le vie di segnalazione Wnt legandosi direttamente ai recettori Frizzled. Una ridotta espressione di sFRP è associata a un’attivazione aberrante della segnalazione Wnt e alla tumorigenesi.