La duplicazione in Xp11.2, specialmente la regione Xp11.22-11.23 è sindromica ed è implicata nel ritardo mentale X-linked. La duplicazione cromosomica può essere de novo o familiare. I portatori familiari di piccole duplicazioni (<1 Mb) mostrano un’eredità X-linked recessiva. Tutti gli altri individui affetti con duplicazione più grande presentano un’espressione dominante e fenotipi clinici comparabili indipendentemente dal sesso, dalla dimensione della duplicazione e dal modello di inattivazione X.

Xp11.22 comprende circa 5 Mb di DNA (chrX:49.800.001-54.800.000, hg19). Un certo numero di delezioni e duplicazioni patogene che coinvolgono Xp11.22 sono state descritte in individui con ritardo dello sviluppo, disabilità intellettuale e/o autismo. Questi fenotipi sono stati attribuiti a cambiamenti nel numero di copie di diversi geni tra cui HUWE1, KDM5C, IQSEC2, TSPYL2, SHROOM4, PHF8 e FAM120C.

HUWE1Edit

L’HECT, UBA e WWE domain-containing protein 1 (HUWE1) è una ubiquitina ligasi della famiglia HECT situata sul cromosoma X a Xp11.22 con crescenti collegamenti genetici al cancro e alla disabilità intellettuale. L’espressione del gene HUWE1 si trova in diversi tessuti del topo tra cui corteccia, ippocampo, lingua, occhio, rene, fegato, ghiandola surrenale e fibroblasti. L’aumento delle copie di HUWE1 è associato alla disabilità intellettuale non sindromica. Mutazioni missense in HUWE1 si verificano in più famiglie con disabilità intellettuale, comprese le famiglie con la sindrome di Juberg-Marsidi-Brooks. I pazienti con mutazioni missense in HUWE1 condividono caratteristiche cliniche con pazienti con una duplicazione di HUWE1. Questo suggerisce che sia l’aumento che la diminuzione della funzione di HUWE1 potrebbero essere associati alla disabilità intellettuale, ma la prova da un sistema di modello in vivo che supporti o confuti questa possibilità rimane assente.

KDM5CEdit

KDM5C (Lysine-Specific Demethylase 5C) noto anche come jumonji, A/T-rich interactive domain 1C (JARID1C) è situato sul cromosoma X a Xp11.22-p11.21. Il gene codifica una proteina di 1560 aminoacidi che appartiene alla sottofamiglia JARID1 delle proteine leganti il DNA Arid. La proteina possiede un’attività demetilasica specifica per H3K4me3 e ha dimostrato di funzionare come repressore trascrizionale attraverso il complesso RE-1-silencing transcription factor (REST).

Le mutazioni in KDM5C causano Disabilità Intellettiva X-linked di tipo Claes-Jensen caratterizzata da ID da moderata a grave, anomalie del linguaggio e altri risultati clinici come convulsioni e comportamento aggressivo in alcuni individui. C’è anche un rapporto di una mutazione in un paziente con disturbo dello spettro autistico. Uno studio ha dimostrato che i topi Kdm5c-knockout presentano anomalie adattative e cognitive simili a quelle della disabilità intellettuale umana X-linked e ha concluso che le dinamiche di metilazione degli istoni scolpiscono la rete neuronale.

IQSEC2Edit

IQ motif and Sec7 domain 2 (IQSEC2), noto anche come BRAG1 o IQ-ARFGEF, si trova sul cromosoma X a Xp11.22 e codifica il fattore di scambio del nucleotide di guanina per la famiglia ARF delle proteine leganti GTP (ARFGEF). È espresso nei neuroni ed è coinvolto nell’organizzazione citoscheletrica, nella morfologia delle spine dendritiche e nell’organizzazione sinaptica eccitatoria.

Le mutazioni in IQSEC2 sono ampiamente associate nei casi di ritardo mentale non sindromico legato all’X, con alcune femmine portatrici riportate con difficoltà di apprendimento. Questo gene è noto per svolgere un ruolo significativo nel mantenimento dell’omeostasi all’interno dell’ambiente neurale del cervello umano. Un cambiamento dell’attività del fattore di scambio del nucleotide di guanina può influenzare la regolazione dell’organizzazione del citoscheletro di actina e lo sviluppo neuronale nel cervello attraverso una ridotta attivazione del substrato ARF6 o un difetto nell’attività di legame al GTP.

Due duplicazioni intrageniche previste per causare mutazioni di terminazione sul cromosoma X che coinvolgono IQSEC2 sono state identificate in due casi de novo, e una mutazione senza senso è stata descritta in tre ulteriori pazienti maschi che presentano una grave disabilità intellettuale e ulteriori caratteristiche cliniche tra cui ipotonia neonatale, capacità motorie ritardate, convulsioni, strabismo, comportamento simil-autistico, movimenti stereotipati della linea mediana della mano, microcefalia, poca o nessuna camminata, poca o nessuna capacità di linguaggio, problemi comportamentali significativi e caratteristiche facciali leggermente anormali. Una nuova mutazione de novo nel gene IQSEC2 identificata attraverso il sequenziamento dell’esoma diagnostico ha mostrato un significativo ritardo nello sviluppo, convulsioni, ipotonia, disturbi della vista, plagiocefalia, caratteristiche simili a quelle autistiche, abilità linguistiche assenti e risultati anomali della risonanza magnetica. Il gene IQSEC2 gioca un ruolo maggiore nella causa del deterioramento cognitivo X-linked di quanto precedentemente pensato. Ulteriori considerazioni sono giustificate per quanto riguarda la natura sindromica della sua associazione fenotipica.

TSPYL2Edit

Testis-Specific Protein Y-encoded (TSPY) Like 2 (TSPYL2) codifica per un membro della superfamiglia TSPY-like/SET/nucleosome assembly protein-1 e si trova sul cromosoma X a Xp11.22. La proteina codificata è localizzata al nucleolo dove funziona nel rimodellamento della cromatina e come inibitore della progressione del ciclo cellulare. Coerentemente con un possibile ruolo delle vie di Tspyl2 nel neurosviluppo, la microduplicazione Xp11.2 che incorpora il locus TSPYL2 è stata riportata in pazienti maschi con disturbo da deficit di attenzione e iperattività.

SHROOM4Edit

Shroom Family Member 4 (SHROOM4), noto anche come KIAA1202, codifica un membro della famiglia APX/Shroom, che contiene un dominio PDZ N-terminale e un motivo ASD2 C-terminale. Si trova sul cromosoma X a Xp11.22 ed è principalmente associata alla sindrome da ritardo mentale X-linked Stocco dos Santos caratterizzata da disabilità cognitive. La proteina codificata può avere un ruolo nell’architettura citoscheletrica. I sintomi delle mutazioni del gene SHROOM4 nella famiglia originale descritta da Stocco dos Santos includono grave disabilità intellettuale, lussazione bilaterale congenita dell’anca e bassa statura. Il gene SHROOM4 è stato anche trovato interrotto in due femmine non imparentate con disabilità intellettuali da lievi a moderate. Altre caratteristiche includevano un linguaggio ritardato o assente, convulsioni, cifosi e iperattività. Le femmine portatrici mostravano convulsioni e depressione. Nessuna mutazione in SHROOM4 è stata identificata in più di 1000 cromosomi X di controllo.