Syfte: Doser på 10 mg, 15 mg och 20 mg rivaroxaban är godkända för behandling och förebyggande av tromboemboliska sjukdomar hos vuxna patienter. I sex fas I-studier undersöktes farmakokinetik, säkerhet och tolerabilitet för 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg och 20 mg rivaroxaban hos friska manliga försökspersoner, och matens påverkan på dessa parametrar undersöktes för tablettdoserna 10 mg, 15 mg och 20 mg. Dessutom undersöktes en oral suspension innehållande 1 mg/ml rivaroxaban, som undersöks för framtida användning i den pediatriska populationen, i doserna 10 mg och 20 mg.

Material: Rivaroxaban erhölls från Bayer Pharma AG, Wuppertal, Tyskland.

Metoder: Sex oberoende, enkeldos, cross-over-studier utfördes på friska manliga försökspersoner (mellan 13 och 24 försökspersoner deltog i varje studie) för att fastställa farmakokinetik, säkerhet och tolerabilitet för rivaroxaban under fastande och ätande förhållanden. Studie 1 var en studie av absolut biotillgänglighet som jämförde 5 mg och 20 mg tablettdoser med en 1 mg intravenös lösning. Studierna 2 och 3 var bekräftande studier av födoämneseffekter som utvärderade 10 mg respektive 20 mg tablettdoser under ätande och fastande förhållanden. Studie 4 var en formuleringsstudie som utvärderade orala suspensioner av 10 mg (fastande) och 20 mg (fastande och matad) rivaroxaban jämfört med en 10 mg tablett (fastande). Studie 5 var en dosproportionsstudie som utvärderade 2,5 mg, 5 mg och 10 mg tabletter under fastande förhållanden. Studie 6 var en dosproportionalitetsstudie som utvärderade tablettdoser på 10 mg, 15 mg och 20 mg under ätande förhållanden. Farmakokinetiska parametrar, inklusive arean under plasmakoncentrationstidskurvan efter en engångsdos, den maximala läkemedelskoncentrationen i plasma efter en engångsdos, dosjusterade värden för arean under plasmakoncentrationstidskurvan och den maximala läkemedelskoncentrationen i plasma efter en engångsdos, halveringstid som är associerad med den terminala lutningen och tiden till maximal koncentration i plasma efter en engångsdos utvärderades. Biverkningar klassificerades enligt allvarlighetsgrad och sammanfattades med hjälp av de termer som föredras i Medical Dictionary for Regulatory Activities.

Resultat: Vid alla doser uppvisade rivaroxaban en acceptabel säkerhetsprofil och tolererades väl hos friska individer. Oberoende av livsmedel och formulering var farmakokinetiska parametrar för doser upp till 10 mg rivaroxaban dosproportionella och hade hög oral biotillgänglighet (≥ 80 %). Under fastande förhållanden ökade de farmakokinetiska parametrarna för 15 mg och 20 mg rivaroxaban med dosen men var mindre än dosproportionella. Vid intag med mat uppnåddes dock hög biotillgänglighet (≥ 80 %) för dessa doser oberoende av formulering.

Slutsats: Farmakokinetiska parametrar för doser upp till 10 mg rivaroxaban var dosproportionella och hade hög oral biotillgänglighet oberoende av mat eller om de administrerades som tablett eller lösning. Hög biotillgänglighet (≥ 80 %) för 15 mg och 20 mg rivaroxaban uppnåddes när det togs med mat; därför måste dessa doser tas med mat.