Duplikationen vid Xp11.2, särskilt Xp11.22-11.23-regionen, är syndromisk och är inblandad i X-bunden mental retardation. Den kromosomala duplikationen kan vara de novo eller familjär. Familjära bärare av små duplikationer (<1 Mb) uppvisar X-bunden recessiv nedärvning. Alla andra drabbade individer med större duplikation uppvisar dominant uttryck och jämförbara kliniska fenotyper oavsett kön, duplikationsstorlek och X-inaktiveringsmönster.

Xp11.22 omfattar cirka 5 Mb DNA (chrX:49,800,001-54,800,000, hg19). Ett antal patogena deletioner och duplikationer som involverar Xp11.22 har beskrivits hos individer med utvecklingsstörning, intellektuell funktionsnedsättning och/eller autism. Dessa fenotyper har tillskrivits förändringar i antalet kopior av flera gener, däribland HUWE1, KDM5C, IQSEC2, TSPYL2, SHROOM4, PHF8 och FAM120C.

HUWE1Edit

HECT, UBA and WWE domain-containing protein 1 (HUWE1) är ett ubiquitinligas från HECT-familjen som är lokaliserat på X-kromosomen vid Xp11.22 och har växande genetiska kopplingar till cancer och intellektuell funktionsnedsättning. Uttryck av HUWE1-genen finns i flera musvävnader, bland annat cortex, hippocampus, tunga, öga, njure, lever, binjure och fibroblaster. Ökade kopior av HUWE1 är förknippade med icke-syndromisk intellektuell funktionsnedsättning. Missense mutationer i HUWE1 förekommer i flera familjer med intellektuell funktionsnedsättning, inklusive familjer med Juberg-Marsidi-Brooks syndrom. Patienter med missense-mutationer i HUWE1 har samma kliniska egenskaper som patienter med en duplikation av HUWE1. Detta tyder på att både ökad och minskad HUWE1-funktion kan vara förknippad med intellektuell funktionsnedsättning, men bevis från ett in vivo-modellsystem som stöder eller motbevisar denna möjlighet saknas fortfarande.

KDM5CEdit

KDM5C (Lysine-Specific Demethylase 5C), även känt som jumonji, A/T-rich interactive domain 1C (JARID1C), är lokaliserad på X-kromosomen vid Xp11.22-p11.21. Genen kodar för ett protein med 1560 aminosyror som tillhör JARID1-subfamiljen av Arid DNA-bindande proteiner. Proteinet har H3K4me3-specifik demetylasaktivitet och har visat sig fungera som en transkriptionsrepressor genom RE-1-silencing transcription factor (REST)-komplexet.

Mutationerna i KDM5C orsakar Claes-Jensen-syndrom av typen Claes-Jensen syndromic X-linked Intellectual Disability, som kännetecknas av måttlig till allvarlig ID, talavvikelser och andra kliniska fynd som kramper och aggressivt beteende hos vissa individer. Det finns också en rapport om en mutation hos en patient med autismspektrumstörning. En studie visade att Kdm5c-knockoutmöss uppvisar adaptiva och kognitiva avvikelser som liknar dem i mänsklig X-bunden intellektuell funktionsnedsättning och drog slutsatsen att histonmetyleringsdynamiken skulpterar det neuronala nätverket.

IQSEC2Edit

IQ-motiv och Sec7-domän 2 (IQSEC2), även känd som BRAG1 eller IQ-ARFGEF, är lokaliserad på X-kromosomen vid Xp11.22 och kodar för guaninnukleotidutbytesfaktorn för ARF-familjen av GTP-bindande proteiner (ARFGEF). Den uttrycks i neuronerna och är involverad i cytoskelettorganisation, dendritisk ryggradsmorfologi och excitatorisk synaptisk organisation.

Mutationer i IQSEC2 är allmänt förknippade med fall av X-kopplad icke-syndromisk mental retardation, med vissa bärande kvinnor som rapporterats med inlärningssvårigheter. Denna gen är känd för att spela en viktig roll i upprätthållandet av homeostas inom den neurala miljön i den mänskliga hjärnan. En förändring av guaninnukleotidutbytesfaktoraktiviteten kan påverka regleringen av aktincytoskelettets organisation och neuronal utveckling i hjärnan genom minskad aktivering av ARF6-substratet eller en defekt i den GTP-bindande aktiviteten.

Två intrageniska duplikationer som förutspås orsaka termineringsmutationer på X-kromosomen som involverar IQSEC2 identifierades i två de novo fall, och en nonsensmutation beskrevs hos ytterligare tre manliga patienter som uppvisar allvarlig intellektuell funktionsnedsättning och ytterligare kliniska särdrag inklusive neonatal hypotoni, försenad motorik, kramper, strabism, autistiskt beteende, stereotypa handrörelser i mitten av linjen, mikrocefali, liten eller ingen gångförmåga, liten eller ingen språkförmåga, betydande beteendeproblem och lätt onormala ansiktsdrag. En ny de novo-mutation i IQSEC2-genen som identifierades genom diagnostisk exomsekvensering uppvisade betydande utvecklingsförsening, kramper, hypotoni, synnedsättning, plagiocefali, autismliknande drag, avsaknad av språkkunskaper och onormala MRT-fynd. IQSEC2-genen spelar en större roll i orsaken till X-bunden kognitiv funktionsnedsättning än vad man tidigare trott. Ytterligare överväganden är motiverade med avseende på den syndromiska karaktären hos dess fenotypiska association.

TSPYL2Edit

Testis-Specific Protein Y-encoded (TSPY) Like 2 (TSPYL2) kodar för en medlem av superfamiljen TSPY-liknande/SET/nukleosomassamordningsprotein-1 och är lokaliserad på X-kromosomen vid Xp11.22. Det kodade proteinet är lokaliserat till nukleolus där det fungerar i kromatinremodellering och som en hämmare av cellcykelprogression. I överensstämmelse med en möjlig roll för Tspyl2-vägar i neuroutvecklingen har Xp11.2-mikroduplikation som innefattar TSPYL2-lokuset rapporterats hos manliga patienter med Attention Deficit Hyperactivity Disorder.

SHROOM4Edit

Shroom Family Member 4 (SHROOM4), även känd som KIAA1202, kodar för en medlem av APX/Shroom-familjen, som innehåller en N-terminal PDZ-domän och ett C-terminalt ASD2-motiv. Den är lokaliserad på X-kromosomen vid Xp11.22 och är huvudsakligen förknippad med Stocco dos Santos X-linked mental retardationssyndrom som kännetecknas av kognitiva funktionsnedsättningar. Det kodade proteinet kan spela en roll i cytoskeletalarkitekturen. Symtom på SHROOM4-genmutationer i den ursprungliga familjen som beskrevs av Stocco dos Santos inkluderar allvarlig intellektuell funktionsnedsättning, bilateral medfödd höftluxation och kortväxthet. SHROOM4-genen har också visat sig vara störd hos två obesläktade kvinnor med mild till måttlig intellektuell funktionsnedsättning. Andra kännetecken var försenat eller inget tal, kramper, kyfos och hyperaktivitet. Bärande kvinnor uppvisade anfall och depression. Inga mutationer i SHROOM4 identifierades i mer än 1000 kontroll X-kromosomer.