Wnt-signalering kan hämmas av flera antagonister som binder antingen till Wnt-liganden själv eller till Wnt-receptorer. Kända antagonister av Wnt-signalering inkluderar Dickkopf-proteiner (Dkk), Wnt Inhibitory Factor-1 (WIF-1) och sekretade Frizzled-Related Proteins (sFRPs). Dkk-familjen av sekretade proteiner omfattar Dkk-1-4 och Soggy, ett protein med homologi till Dkk-3, men inte andra Dkk-familjemedlemmar. Dkk-1, -2 och -4 fungerar som antagonister av kanonisk Wnt-signalering genom att antingen binda till LRP-5/6 och förhindra att den interagerar med Wnt-Frizzled-komplex, eller genom att binda till Kremen-1 eller -2 och utlösa internalisering av LRP-5/6. Däremot motverkar både WIF-1 och sFRPs Wnt-signalering genom att binda direkt till Wnt-proteiner och hämma deras aktivitet. WIF-1 är ett sekretat protein som kan binda till Wnts genom sin WIF-domän. Medlemmar av sFRP-familjen (sFRP-1-5) binder till Wnt-proteiner genom sina N-terminala cysteinrika domäner (CRD), som är homologa med de CRD som finns i Frizzled-familjen av Wnt-receptorer. Även om sFRP i allmänhet anses fungera som Wnt-antagonister kan de också förstärka Wnt-signalering genom att stabilisera eller transportera Wnt-ligander. Förutom att binda till Wnt-proteiner kan sFRPs också hämma Wnt-signalvägar genom att binda direkt till Frizzled-receptorer. Minskat sFRP-uttryck är förknippat med avvikande aktivering av Wnt-signalering och tumörigenes.