Introduction

W tym artykule przedstawiono różne próby modelowania gojenia się ran, obkurczania się ran, inicjacji raka i angiogenezy. Obkurczanie się rany jest biologicznym mechanizmem obronnym, który występuje po zranieniu. Mechanizm ten ma na celu zapobieganie przedostawaniu się niebezpiecznych substancji chemicznych i patogenów (bakterii) do organizmu człowieka przez zranioną szczelinę. Proces ten opiera się na zmniejszeniu powierzchni rany. W ranach skórnych i w środowisku pozbawionym odpowiedniej opieki zdrowotnej mechanizm ten jest bardzo pożądany i w krótkim czasie zwiększa przeżywalność osobnika. Jednak w dłuższym okresie jakość życia jednostki spada, ponieważ właściwości mechaniczne skóry zmieniają się w wyniku naprężeń i odkształceń resztkowych, które zmniejszają odkształcalność skóry, a tym samym powodują ewentualną niepełnosprawność pacjenta.

Drugim procesem, który rozważamy w tym rozdziale, jest angiogeneza. Angiogeneza to regeneracja sieci naczyniowej z istniejącej wcześniej sieci naczyń krwionośnych. Proces angiogenezy odgrywa kluczową rolę w gojeniu się uszkodzeń, rozwoju organów, ale także w rozwoju, wzroście i przerzutach (rozprzestrzenianiu się) nowotworów.

Stąd mechanizmy biomedyczne, takie jak gojenie się ran, rozwój tkanki bliznowatej, kurczenie się skóry i rozwój nowotworów są procesami, które mają duży wpływ na przeżycie i jakość życia jednostki. Aby móc leczyć te procesy, ważne jest zaprojektowanie odpowiednich terapii i udoskonalenie obecnego stanu wiedzy. Aby ulepszyć powszechnie stosowane terapie, ważne jest dokładne zrozumienie mechanizmów biologicznych zaangażowanych w te procesy w taki sposób, aby można było nimi sterować. Zrozumienie tych procesów i udoskonalenie terapii staje się coraz ważniejsze ze względu na starzenie się współczesnego społeczeństwa. Zjawisko starzenia się ludności świata stanowi duże obciążenie dla służby zdrowia i w przyszłości coraz bardziej potrzebne będą zrobotyzowane metody leczenia i diagnostyki. Robotyka, obok znalezienia procedur ulepszających obecne terapie, wymaga dokładnego zrozumienia mechanizmów biologicznych zaangażowanych w wiele chorób.

W celu uzyskania szczegółowego zrozumienia, rozwój hipotez dotyczących mechanizmów biologicznych jest niezbędny. Dla oceny jakości rozwoju hipotez kluczowe znaczenie ma powiązanie ich z obserwacjami eksperymentalnymi (zarówno klinicznymi „in vivo”, jak i w skali laboratoryjnej „in vitro”). Potrzeba ta implikuje konieczność kwantyfikacji konstruowanych hipotez i spostrzeżeń. Ta kwantyfikacja otwiera drogę do projektowania modeli matematycznych, w których kilka podprocesów jest opisanych i powiązanych ze sobą poprzez relacje ilościowe. Modele matematyczne mają na celu opisanie (części) zjawisk biomedycznych wraz z powiązaniem ich z wynikami eksperymentalnymi. Należy oczywiście zdawać sobie sprawę, że wysiłki modelowania nie są nieograniczone z następujących powodów: ograniczone możliwości intelektualne modelarza, ograniczona ilość użytecznych informacji eksperymentalnych, ograniczone zasoby obliczeniowe, a także z powodu błędów, które powstają w wyniku zaokrąglania (liczby rzeczywiste mogą być wyrażone tylko za pomocą z góry określonej liczby bitów w komputerze), obcinania (błędy numeryczne), niepewności danych i niedokładności w opisie geometrii dziedziny. Należy pamiętać, że model matematyczny zazwyczaj odzwierciedla wyobrażenie modelarza o rzeczywistości i że różne modele mogą dawać takie same wyniki i implikacje. Oznacza to, że na ogół modele matematyczne tracą część swojej użyteczności w rozwijaniu szczegółowego wglądu w mechanizm biologiczny lub fizyczny, w tym sensie, że modele wskazują na możliwą wiarygodność różnych teorii dla wyjaśnienia obserwacji eksperymentalnych. Chociaż pewna wartość prognostyczna może być przypisana do modeli matematycznych pod warunkiem, że ocena wyników modelowania przebiega w sposób sumienny i ostrożny.

Do opisu różnych procesów biomedycznych, takich jak gojenie się ran, kurczenie się ran, opracowano wiele różnych modeli matematycznych. Formalizmy te opierają się na kilku zasadach matematycznych i są stosowane w kilku skalach. Jeśli chodzi o skalę, można znaleźć modele w skali (sub-)komórkowej, gdzie symulowane są procesy (sub-)komórkowe. Jeśli chodzi o procesy subkomórkowe, można pomyśleć o modelach, które zajmują się dyfuzją przez cytoplazmę, lub transportem dużych cząsteczek pomiędzy błoną komórkową a jądrem komórkowym poprzez „transport podobny do chodzenia”, będąc „przenoszonymi” przez dyneinę i kinezynę przez mikrotubule łączące jądro komórkowe z błoną. Pewne wysiłki w zakresie modelowania zostały podjęte przez Crossley et al. (2012). Ponadto, procesy komórkowe takie jak migracja mogą być opisane w taki sposób, aby uwzględniały deformację komórek. Niektóre prace w tym kierunku zostały napisane przez Borau et al. (2014), Madzvamuse i George (2013), Yang et al. (2016), oraz Vermolen i Gefen (2012), aby wymienić tylko kilka z nich. Szczegółowy opis deformacji każdej komórki daje bardzo dokładny model, jednak zastosowanie tego typu modeli do przypadków klinicznych stawiałoby zbyt duże wymagania co do mocy obliczeniowej. W tym celu można również uzyskać te same właściwości, również w odniesieniu do geometrii komórek, dla wszystkich komórek i modelować każdą komórkę jako rzutowany okrąg w 2D lub jako sferę w 3D. Pozwala to na traktowanie komórek w koloniach, gdzie również współpraca komórek, która jest ważna w wielu z wyżej wymienionych procesów biomedycznych, może być włączona do modeli. Ta klasa modeli w skali kolonii jest wciąż ograniczona przez rozmiar domeny obliczeniowej, ponieważ trójwymiarowa domena o znacznych rozmiarach wymaga użycia dużej liczby komórek, co z kolei stanowi ogromne obciążenie dla infrastruktury obliczeniowej. Woods et al. (2014) zaimplementowali środowisko obliczeniowe oparte na CPU dla modeli kolonii komórkowych. To, prawdopodobnie, jest droga do osiągnięcia tego celu. Prace na temat modeli skali kolonii komórkowych napisali m.in. Byrne i Drasdo (2009), Drasdo i Höhme (2005) oraz Rey i Garcia-Aznar (2013). Położenie komórek opisywane jest za pomocą układu sprzężonych (stochastycznych) równań różniczkowych. Alternatywne modele w tej skali zostały opracowane na bazie modeli automatów komórkowych (w szczególności komórkowych-Pottsa) przez Van Oers et al. (2014), Merks i Koolwijk (2009a) oraz Granier i Glazier (1992). W tych ostatnich modelach pozycje komórek są opisane za pomocą siatki, w której każdy punkt jest przypisany do wielu dyskretnych stanów, takich jak „zajęty” lub „niezajęty”. Migracja komórek przebiega dzięki procesom Markowa punktów kraty poprzez komunikację sąsiad-sąsiad oraz prawom fizyki dla oceny prawdopodobieństwa przejścia. Ta zasada łańcuchów markowskich mogłaby być prawdopodobnie zastosowana również do traktowania podziału lub śmierci komórek w komórkowych modelach Pottsa, ale o ile wiadomo, nigdy tego nie zrobiono. Aby poradzić sobie z większymi skalami przestrzennymi, modele nie traktują już komórek jako indywidualnych jednostek, ale raczej traktują gęstość komórek w kategoriach liczby na jednostkę powierzchni lub jednostkę objętości. Modele te składają się z układów równań różniczkowych cząstkowych. Ta duża skala jest powszechnie określana jako skala kontinuum. Modele gojenia się ran i obkurczania się ran, jak również powstawania blizn przerostowych, zostały opisane przez Valero et al. (2014), Javierre et al. (2009) oraz Koppenol et al. (2016a,b,c), aby wymienić tylko kilka z nich.

W niniejszym artykule rozważa się pomost pomiędzy modelami skali continuum a modelami kolonii komórkowych, w których komórki są traktowane jako indywidualne jednostki, podczas gdy wielkości chemiczne i mechaniczne są traktowane przez równania różniczkowe cząstkowe w skali continuum. Wielkości, które są zdefiniowane poprzez układy równań różniczkowych cząstkowych z warunkami początkowymi i brzegowymi, w prostych przypadkach mogą być obliczane za pomocą funkcji Greena i superpozycji. W bardziej złożonych przypadkach, związanych z geometrią lub nieliniowością równań, rozwiązanie jest powszechnie aproksymowane przy użyciu metod elementów skończonych. W niniejszym artykule zwrócimy uwagę na zastosowanie metod elementów skończonych, w których uwzględniono również ruch siatki elementów skończonych. W rozdziale „Założenia modelowania” przedstawione zostaną podstawowe zasady stojące za modelami dla różnych zastosowań. W rozdziale „Metody numeryczne” kontynuowany jest opis metod numerycznych wykorzystywanych w tej klasie badań. Sekcja „Wyniki symulacji” przedstawia niektóre z wyników, a pewne wnioski są przedstawione w sekcji „Klasyfikacja modeli i dalsza lektura” na końcu.