Wilkins urodził się w parafii St Giles, Norwich, syn Williama Wilkinsa (1751-1815), odnoszącego sukcesy budowniczego, który zarządzał również siecią teatrów. Jego młodszy brat George Wilkins został Archdeacon of Nottingham.

Został wykształcony w Norwich School, a następnie wygrał stypendium do Gonville i Caius College, Cambridge. W 1800 roku ukończył studia jako szósty wrangler. Z przyznaniem Worts Travelling Bachelorship w 1801 roku, warte 100 funtów na trzy lata, był w stanie odwiedzić klasyczne starożytności Grecja, Azja Mniejsza, i Magna Græcia we Włoszech między 1801 i 1804. W podróży towarzyszył mu włoski malarz pejzażysta Agostino Aglio, którego Wilkins zlecił jako rysownika podczas wyprawy. Aglio dostarczył rysunki do akwatintowych płyt zabytków ilustrujących tomy Wilkinsa z wyprawy, takie jak The Antiquities of Magna Graecia (1807).

Wilkins był członkiem Society of Dilettanti od 1817 roku. Opublikował badania zarówno klasycznej i gotyckiej architektury, stając się jedną z wiodących postaci w angielskim greckim odrodzeniu na początku XIX wieku.

Jego kariera architektoniczna rozpoczęła się w 1804 roku od jego grecko-odrodzeniowych projektów dla nowo powstałego Downing College, Cambridge. Zlecenie przyszło po tym, jak wcześniejsze plany w stylu palladiańskim autorstwa Jamesa Wyatta zostały odrzucone jako niewystarczająco klasyczne. Wilkins rozmieścił budynki kolegium wokół jednego dużego dziedzińca. Budowa rozpoczęła się w 1807 roku i postępowała powoli, zatrzymując się w 1821 roku z niekompletnym jeszcze schematem Wilkinsa.

W 1806 roku Wilkins zaprojektował kolegium w pobliżu Hertford dla Kompanii Wschodnioindyjskiej. Stało się to Haileybury College po rozwiązaniu spółki. Zbudował lub dodał do Osberton House, w pobliżu Worksop. Po tych pracach w 1808 roku powstało doryckie wejście do Lower Assembly Rooms w Bath, a także willa w North Berwick dla Sir H. D. Hamiltona. W Grange Park, Northington, Hampshire, w 1809 roku, Wilkins obudował i przebudował istniejący siedemnastowieczny dom, nadając mu formę greckiej świątyni, z dużym doryckim portykiem na jednym końcu.

W 1815 roku Wilkins odziedziczył po ojcu sieć sześciu teatrów. Zarządzał nimi do końca życia i przebudował kilka z nich, od czasu do czasu projektując również scenografię.

W latach 1822-26 współpracował z Johnem Peterem Gandym nad domem klubowym dla nowego United University Club, w Pall Mall. W 1824 roku został współpracownikiem Royal Society, a w 1826 roku otrzymał pełne członkostwo.

Wilkins miał wpływ na rozwój Trafalgar Square w Londynie, który został otwarty jako część planu Johna Nasha. Prowadził kampanię na rzecz umieszczenia nowej Galerii Narodowej po północnej stronie placu, początkowo sugerując, że istniejący budynek, William Kent’s Great Mews, powinien zostać przekształcony w tym celu. Rząd zaakceptował ten pomysł, ale optował za całkowicie nowym budynkiem, a neoklasyczny projekt Wilkinsa został zaakceptowany ponad alternatywne plany Nasha i CR Cockerella. Wilkins sporządził również plany zagospodarowania samego placu. Nie zostały one zrealizowane, chociaż plan ostatecznie zrealizowany przez Charlesa Barry’ego po śmierci Wilkinsa powielał wiele z jego pomysłów. Pojawienie się National Gallery (1832-38), która pierwotnie mieściła również Royal Academy, od początku wzbudziło wiele negatywnej krytyki; ostatnio John Summerson doszedł do wniosku, że chociaż fasada Wilkinsa ma wiele zalet, „rozważana krytycznie jako fasada dowodząca wielkim placem, jej słabość jest oczywista”.

Wilkins zrealizował dwa inne ważne londyńskie budynki w surowym stylu klasycznym: University College, Gower Street, i St George’s Hospital, oba zaprojektowane w latach 1827-28. Jego inne dzieła w stylu greckiego odrodzenia to Theatre Royal Bury St Edmunds 1819, St Paul’s Church, George Street, Nottingham 1822 i Yorkshire Museum (1830). Był odpowiedzialny za dwie kolumny upamiętniające admirała Nelsona, jedną w Dublinie i Britannia Monument w Great Yarmouth. Oba poprzedzają projekt Williama Railtona na Trafalgar Square.

Produkował również budynki w stylu gotyckim, takie jak Dalmeny House dla Lorda Rosebery w 1814-17 i Tregothnan dla Lorda Falmouth w 1816 roku. W 1823 roku wygrał konkurs na projekt nowych budynków dla King’s College w Cambridge, obejmujący hall, lożę proboszcza, bibliotekę i kamienny ekran w kierunku Trumpington Street. W tym samym roku rozpoczął prace nad dziedzińcem królewskim Trinity College i nowymi budynkami, w tym kaplicą, w Corpus Christi College.

W 1827 roku Wilkins został mianowany architektem Kompanii Wschodnioindyjskiej, a w następnym roku dokonał zmian w jej budynku przy Leadenhall Street. Wziął udział w konkursie na projekt Kolumny Księcia Yorku, a w 1836 r. w konkursie na przebudowę Houses of Parliament. Po porażce w tym ostatnim konkursie zaatakował plany rywali i decyzję komisji w pamflecie podpisanym „Phil-archimedes”.

Został mianowany profesorem architektury w Royal Academy po śmierci Johna Soane’a w 1837 roku, ale nie prowadził żadnych wykładów, zanim sam zmarł w swoim domu w Cambridge 31 sierpnia 1839 roku. Został pochowany w krypcie pod kaplicą Corpus Christi College.

.