Wilkins se narodil ve farnosti St Giles v Norwichi jako syn Williama Wilkinse (1751-1815), úspěšného stavitele, který vedl také síť divadel. Jeho mladší bratr George Wilkins se stal arciděkanem v Nottinghamu.

Vzdělával se na norwichské škole a poté získal stipendium na Gonville and Caius College v Cambridge. V roce 1800 promoval jako šestý provazochodec. Díky udělení Wortsova cestovního bakalářského titulu v roce 1801 v hodnotě 100 liber na tři roky mohl v letech 1801-1804 navštívit klasické antické památky Řecko, Malou Asii a Magna Græcia v Itálii. Na cestě ho doprovázel italský krajinář Agostino Aglio, kterého Wilkins pověřil kreslením na výpravě. Aglio dodal kresby pro akvatintové desky památek ilustrující Wilkinsovy svazky z výpravy, například The Antiquities of Magna Graecia (1807).

Wilkins byl od roku 1817 členem Society of Dilettanti. Publikoval výzkumy klasické i gotické architektury a stal se jednou z vůdčích osobností anglického řeckého obrození na počátku 19. století.

Jeho architektonická kariéra začala v roce 1804 jeho řecko-obrozeneckými návrhy pro nově založenou Downing College v Cambridge. Zakázka přišla poté, co byly dřívější plány Jamese Wyatta v palladiánském stylu odmítnuty jako nedostatečně klasicistní. Wilkins uspořádal budovy koleje kolem jediného velkého nádvoří. Výstavba začala v roce 1807 a pokračovala pomalu, až se v roce 1821 zastavila a Wilkinsův plán byl stále nedokončený.

V roce 1806 navrhl Wilkins pro Východoindickou společnost kolej poblíž Hertfordu. Po zrušení společnosti se z ní stala Haileybury College. Postavil nebo přistavěl dům Osberton House poblíž Worksopu. Na tyto práce navázal v roce 1808 dórským vstupem do Lower Assembly Rooms v Bathu a vilou v North Berwicku pro sira H. D. Hamiltona. V Grange Parku v Northingtonu v hrabství Hampshire Wilkins v roce 1809 obestavěl a přestavěl stávající dům ze sedmnáctého století a dal mu podobu řeckého chrámu s velkým dórským portikem na jednom konci.

V roce 1815 Wilkins zdědil po svém otci řetězec šesti divadel. Po zbytek života je nadále řídil, několik z nich přestavěl nebo přebudoval a příležitostně navrhoval i kulisy.

V letech 1822-26 spolupracoval s Johnem Peterem Gandym na stavbě klubovny pro nový United University Club v Pall Mall. V roce 1824 se stal členem Královské společnosti a v roce 1826 mu bylo uděleno plné členství.

Wilkins měl vliv na rozvoj Trafalgarského náměstí v Londýně, které bylo otevřeno v rámci projektu Johna Nashe. Zasazoval se o umístění nové Národní galerie na severní straně náměstí a původně navrhoval, aby byla pro tento účel přestavěna stávající budova Great Mews Williama Kenta. Vláda tuto myšlenku přijala, ale rozhodla se pro zcela novou budovu a Wilkinsův neoklasicistní návrh byl přijat oproti alternativním návrhům Nashe a CR Cockerella. Wilkins také vypracoval plány uspořádání samotného náměstí. Ty nebyly realizovány, ačkoli plán, který nakonec po Wilkinsově smrti realizoval Charles Barry, mnohé z jeho nápadů kopíroval. Vzhled Národní galerie (1832-38), v níž původně sídlila i Královská akademie, vyvolal od počátku mnoho nepříznivých kritik; nedávno John Summerson dospěl k závěru, že ačkoli Wilkinsovo průčelí má mnoho předností, „posuzováno kriticky jako průčelí vévodící velkému náměstí, jeho slabina je zjevná“.

Wilkins realizoval další dvě významné londýnské stavby v přísném klasicistním stylu: George’s Hospital, obě navržené v letech 1827-28. Mezi jeho další řecko-obrozenecké stavby patří Theatre Royal Bury St Edmunds 1819, St Paul’s Church, George Street, Nottingham 1822 a Yorkshire Museum (1830). Je autorem dvou sloupů připomínajících admirála Nelsona, jednoho v Dublinu a pomníku Britannia v Great Yarmouth. Oba předcházely návrhu Williama Railtona pro Trafalgarské náměstí.

Vytvořil také stavby v gotickém stylu, například Dalmeny House pro lorda Roseberyho v letech 1814-17 a Tregothnan pro lorda Falmoutha v roce 1816. Tento styl použil na několika cambridgeských kolejích: v roce 1823 vyhrál soutěž na návrh souboru nových budov pro King’s College v Cambridgi, zahrnující halu, proboštskou lóži, knihovnu a kamennou zástěnu směrem k Trumpington Street, a v témže roce zahájil práce na královském dvoře Trinity College a na nových budovách včetně kaple v Corpus Christi College.

V roce 1827 byl Wilkins jmenován architektem Východoindické společnosti a v následujícím roce provedl úpravy její budovy na Leadenhall Street. V roce 1836 se zúčastnil soutěže na návrh sloupu vévody z Yorku a v roce 1836 soutěže na přestavbu budovy parlamentu. Po neúspěchu v posledně jmenované soutěži napadl plány svých soupeřů a rozhodnutí komise v pamfletu podepsaném „Phil-archimedes“.

Po smrti Johna Soanea v roce 1837 byl jmenován profesorem architektury na Královské akademii, ale předtím, než sám 31. srpna 1839 zemřel ve svém domě v Cambridgi, nepřednášel. Byl pohřben v kryptě pod kaplí Corpus Christi College.