Discussion

Niedobór 25(OH)D w surowicy stwierdzono u ponad 50% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, a znaczne wahania w zależności od pór roku potwierdzono u prawie wszystkich pacjentów. Ponadto, po raz pierwszy według naszej wiedzy, niedobór/niewystarczające stężenie 25(OH)D w surowicy było niezależne od standardowej doustnej suplementacji.

W rzeczywistości, stężenie 25(OH)D w surowicy było poniżej 30 ng/ml u ponad 80% pacjentów z SSc. Ten zgłoszony poziom odcięcia dla „wystarczalności” został ustalony, ponieważ jelitowe wchłanianie wapnia jest optymalizowane przy stężeniu powyżej 30-32 ng/ml, a hormon przytarczyc zaczyna wzrastać, gdy 25(OH)D jest poniżej 31 ng/ml.

Jak oczekiwano, poziomy wapnia korelowały prawie znacząco ze stężeniami 25(OH)D w surowicy, odwrotnie, znaleźliśmy nieistotny wzrost poziomów PTH, ale prawdopodobnie na te dane wpływa mniejsza liczba badanych pacjentów.

Zmienność stężeń 25(OH)D w surowicy okazała się mieć silny komponent genetyczny. Dobrym przykładem jest SLE, w którym stężenie 25(OH)D w surowicy było związane z polimorfizmami receptora witaminy D (VDR).

W ostatnim badaniu wykazano, że niskie stężenie 25(OH)D w surowicy ma negatywny wpływ na jakość życia pacjentów z rozsianą SSc, a ponadto odnotowano korelację z poważnymi zmianami w NVC, co sugeruje możliwą rolę 25(OH)D w zajęciu naczyń. Ponadto ostatnio stwierdzono istotną różnicę w stężeniu przeciwciał IgM przeciwko witaminie D w surowicy chorych na SSc w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Inni autorzy nie znaleźli korelacji między cięższym przebiegiem choroby a stężeniem 25(OH)D w surowicy.

W niniejszym dużym badaniu z dwóch europejskich ośrodków referencyjnych wykazaliśmy, że niskie stężenie 25(OH)D w surowicy jest związane, u pacjentów z SSc, z obustronnym włóknieniem w badaniu CT płuc i z parametrami DSS Medsgera „naczynia obwodowe”, „nerki” i „przewód pokarmowy”.

Poważne zajęcie płuc było już opisywane u pacjentów z SSc z niskim stężeniem 25(OH)D w surowicy. W obecnym badaniu nie zaobserwowano jednak liniowej korelacji pomiędzy stężeniem 25(OH)D a wartościami DLCO, a jedynie bardziej nasilony niedobór 25(OH)D u chorych z obustronnym włóknieniem płuc w badaniu TK płuc w porównaniu z chorymi z łagodniejszym/bez zajęcia płuc. Dlatego w tym przypadku hipowitaminoza D wydaje się być związana tylko z ciężkim płucnym uszkodzeniem strukturalnym.

Skromne znaczenie danych dotyczących zajęcia jelit i płuc jest prawdopodobnie spowodowane wyraźnym niedoborem 25(OH)D u wszystkich pacjentów. Ponadto ta szczególna populacja nie wykazała dużego zróżnicowania pod względem zajęcia przewodu pokarmowego według DSS Medsgera, mając bardzo niewielu pacjentów w klasie 3 i 4.

Jeśli chodzi o parametr „naczynia obwodowe” według DSS Medsgera, jest on oparty zarówno na nasileniu objawu Raynauda, jak i na obecności zmian cyfrowych (0 = normalny, 1 = objaw Raynauda wymagający leków rozszerzających naczynia, 2 = blizny wżerowe, 3 = owrzodzenia końcówki cyfrowej, 4 = zgorzel cyfrowa). W badanej populacji, częstość występowania DUs (stopień 3 „parametru naczyń obwodowych”) brana pojedynczo lub obecność jakiejkolwiek cyfrowej zmiany troficznej (stopień 2 do 4 „parametru naczyń obwodowych”), okazała się silnie korelować z wzorcami mikroangiopatii NVC, a nie ze stężeniem 25(OH)D w surowicy. Nasze dane potwierdzają doniesienia literaturowe mówiące, że pacjenci z „późnym” wzorcem NVC są bardziej podatni na rozwój troficznych zmian cyfrowych. Prawdopodobnie dla tego parametru, tylko stopnie 0 i 1 DSS Medsgera są bardziej związane z funkcjonalnymi/łagodniejszymi zmianami w układzie naczyniowym, głównie wpływającymi na brak efektywnego metabolizmu witaminy D.

Organ involvement and disease severity relation with vitamin D, could be explained by its immune-regolatory properties. W rzeczywistości, upośledzenie autotolerancji i odpowiedzi immunologicznych, poprzez zmienioną regulację komórek dendrytycznych, limfocytów T regulatorowych (Tregs), komórek Th1 i funkcji komórek B zostały opisane w hipowitaminozie D . Nawet w zdrowych grupach kontrolnych, przeciwciała przeciwjądrowe (ANA)-pozytywność była związana z niższym stężeniem witaminy D w surowicy w porównaniu z osobami ujemnymi ANA .

Poprzednie badania wykazały, że w tkance maziowej reumatoidalnego zapalenia stawów, 1,25-dihydroksywitamina D3 może zmniejszać produkcję cytokin prozapalnych w aktywowanych makrofagach, zmniejszając aktywność aromatazy, zwłaszcza w obecności środowiska estrogenowego . W badaniu naszej grupy po raz pierwszy wykazano, u 53 pacjentów z SSc i 35 zdrowych osób z grupy kontrolnej, istotne sezonowe zmiany stężenia 25(OH)D w surowicy, ze szczytowymi wartościami późnym latem i obniżonymi wartościami późną zimą .

Ważnym wnioskiem z tego badania jest potwierdzenie sezonowej zmienności stężenia 25(OH)D w surowicy. Wynik ten sugerowałby, że fazy syntezy witaminy D zachowane w skórze są przynajmniej częściowo zachowane. Koncepcja ta może mieć znaczenie dla rozwoju strategii terapeutycznych w przypadku hipowitaminozy D u pacjentów z SSc.

Promienie ultrafioletowe B (UVB) powodują nieenzymatyczną konwersję 7-dehydrocholesterolu do prewitaminy D3 w skórze. W wątrobie pre-witamina D3 jest przekształcana w 25(OH)D3, a następnie w aktywną formę 1,25-dihydroksywitaminy D3 w nerkach. Z tego powodu pierwszym krokiem do odpowiedniego zaopatrzenia organizmu człowieka w witaminę D jest odpowiednia synteza skórna.

Możliwe jest, że u pacjentów z SSc z ciężkim zajęciem narządów ekspozycja na światło słoneczne może być zmniejszona z różnych powodów (siedzący tryb życia, ograniczona mobilność, hospitalizacja) przyczyniając się do wysokiej częstości występowania niedoboru/niedoboru witaminy D. Ponadto, wyższa pigmentacja skóry opisywana u pacjentów z SSc jest czynnikiem, który należy wziąć pod uwagę, szczególnie u osób dotkniętych postacią rozsianą. W rzeczywistości, skórna produkcja pre-witaminy D została opisana jako związana z ilością melaniny w skórze, jako że melanina jest dobrym absorbentem promieni UVB. Wykazano, że wyższa pigmentacja skóry pogarsza niedobór witaminy D, jak również zaburzenia wchłaniania, a funkcja jelita cienkiego jest znana jako często zmieniana u pacjentów z SSc .

Jednakże, niezależnie od ciężkości choroby, niektórzy pacjenci z zaburzeniami wchłaniania mają normalne stężenie witaminy D w surowicy, podczas gdy zdrowe osoby mogą wykazywać hipowitaminozę . Wspólnym czynnikiem w SSc, chorobie Crohna i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, który może przyczyniać się do deficytu witaminy D, jest zapalenie jelit. Kalprotektyna kałowa jest wspólnym markerem zaangażowania jelit we wszystkich cytowanych warunkach i wykazano, że koreluje niezależnie z niskim stężeniem witaminy D w surowicy u pacjentów z SSc . Ponadto, jelita są jednym z pozanadnerczowych miejsc, w których zapalenie prowadzi do nadekspresji CYP24A1 i CYP27B1, zmniejszając w ten sposób stężenie 25(OH)D poprzez indukcję wyższego tempa konwersji do 1,25(OH)2D.

Zmniejszona zdolność absorpcyjna jelita cienkiego była postulowana jako czynnik determinujący niepowodzenie doustnego leczenia fizjologicznymi/standardowymi dawkami doustnego kolekalcyferolu.

Witamina D3 (colecalciferol, Dibase Abiogen Pharma, Włochy) 1,000 IU/die była stosowana u naszych pacjentów do suplementacji doustnej, będąc jej skutecznością już wykazaną w porównaniu z witaminą D2 . W przeglądzie Cochrane z 2014 roku autorzy stwierdzili, że witamina D3 wydawała się zmniejszać śmiertelność u osób starszych żyjących samodzielnie lub w opiece instytucjonalnej, podczas gdy witamina D2, alfakalcydol i kalcytriol nie miały statystycznie istotnego korzystnego wpływu na śmiertelność . Co ciekawe, w populacji naszych pacjentów doustne leczenie substytucyjne doustnym koalcyferolem (zakres czasowy 6-12 miesięcy) nie wpływało na stężenie 25(OH)D w surowicy, natomiast wyraźny wpływ wywierały pory roku, przy czym pacjenci obserwowani w miesiącach zimowych mieli istotnie bardziej nasiloną hipowitaminozę D w porównaniu z obserwowanymi w miesiącach letnich. Wynik ten wydaje się spójny z doniesieniami o niedoborze witaminy D wtórnym do chorób przebiegających z zaburzeniami wchłaniania. Niektórzy autorzy postulują jednak możliwość osiągnięcia lepszych wyników u wybranych pacjentów stosujących ponadfizjologiczne dawki witaminy D: stosowano do 5000 IU dziennie przez 24 tygodnie przez trzy-sześć miesięcy w chorobie Chron’a, 50 000 IU dwa razy w tygodniu przez 12 tygodni w mukowiscydozie .

Sensowna ekspozycja na słońce, zwłaszcza między godziną 10:00 a 15:00 wydaje się wytwarzać w skórze stężenie 25(OH)D w surowicy utrzymujące się dwukrotnie dłużej w porównaniu z witaminą D przyjmowaną doustnie. Jednak, jak wspomniano, wiele czynników zmniejsza produkcję skórną, w tym zwiększona pigmentacja skóry, starzenie się i miejscowe stosowanie filtrów przeciwsłonecznych .

Badanie kliniczne ze Szwecji wykazało, że terapia UVB jest bardziej skuteczna w podnoszeniu stężenia 25(OH)D w surowicy u osób z niedoborem. Sugeruje to, że terapia UVB może być użytecznym podejściem terapeutycznym u wybranych osób .

Należy wspomnieć, że w ostatnich latach opisano nowe szlaki in vivo metabolizmu D3 regulowane przez cytochromy P450 i CYP11A1 w tkankach steroidogennych zwierząt i ludzi. Produktami tych metabolizmów są hydroksypochodne D3 (główny metabolit 20(OH)D3) o aktywności zbliżonej do 25(OH)D3 i 1,25(OH)2D3. Autorzy wykazali, że ludzkie fibroblasty skóry właściwej mogą przekształcać D3 do 20(OH)D3, 22(OH)D3, 20,22(OH)2D3, 20,23(OH)2D3 i 1,20(OH)2D3 . W związku z tym sekosteroidy pochodzące z P450 i CYP11A1 mogą być w przyszłości badane w chorobach skóry pod kątem ich potencjału patogenetycznego i terapeutycznego.

Badanie to miało kilka ograniczeń. Nie mieliśmy grupy kontrolnej, ale porównywaliśmy stężenie 25(OH)D w surowicy z przeciętnymi wartościami w zdrowej populacji. Należy jednak zaznaczyć, że celem tego badania nie było wykazanie różnicy w stężeniu 25(OH)D w surowicy między pacjentami z SSc a osobami zdrowymi, ponieważ temat ten był już poruszany przez innych autorów. Chcieliśmy głównie zbadać ewentualne istniejące zależności między stężeniem 25(OH)D w surowicy, powikłaniami klinicznymi, sezonowością i suplementacją doustnym ko-lekalcyferolem.

W dodatku nie ocenialiśmy stężenia PTH w surowicy u wszystkich pacjentów i u żadnego z nich nie oznaczaliśmy stężenia 1,25(OH)2D w surowicy. Jednakże, deficyt 25(OH)D został zgłoszony jako spowodowany wyższym wskaźnikiem konwersji 25(OH)D do 1,25(OH)2D przy pozanadnerczowej nadaktywności CYP27B1 w tkankach objętych stanem zapalnym.

Ponieważ była to retrospektywna analiza danych, nie mieliśmy możliwości wykonania innych testów oceniających nasilenie ewentualnego złego wchłaniania (niedobór żelaza lub innych witamin, zmiany elektrolitów, hipoproteinemia, hipo-lipemia, zmiany w badaniu stolca).

Wreszcie, dokładne ilościowe raporty ekspozycji światła słonecznego i skórnej hiperpigmentacji u pacjentów nie były zrelacjonowane.

W podsumowaniu, niedobór 25(OH)D surowicy w SSc jest potwierdzony. Ostatni wydaje się być gorszy w zimnych porach roku i korelować z ciężkim zajęciem płuc w tomografii komputerowej, jak również z uszkodzeniem „naczyń obwodowych”, „nerek” i „przewodu pokarmowego” (Medsger’s DSS). Niskich stężeń 25(OH)D w surowicy nie udało się skorygować doustnym podawaniem kolekalcyferolu. Dlatego sugerujemy monitorowanie stężenia 25(OH)D w surowicy po 3-6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. W przypadku utrzymujących się niskich stężeń 25(OH)D w surowicy należy rozważyć podanie ponadfizjologicznych doustnych dawek witaminy D lub zaprogramowaną ekspozycję na promieniowanie UVB .