TEKST

Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem z powodu dowodów, że zespół Wiedemanna-Steinera (WDSTS) jest spowodowany heterozygotyczną mutacją w genie MLL (KMT2A; 159555) na chromosomie 11q23. Gen KMT2A jest zaangażowany w modyfikację histonów.

Zespół Wiedemanna-Steinera jest zespołem wad wrodzonych charakteryzującym się hypertrichosis cubiti związanym z krótką posturą; spójnymi cechami twarzy, w tym długimi rzęsami, grubymi lub łukowatymi brwiami z bocznym wywinięciem, szerokim mostkiem nosowym oraz opadającymi i pionowo wąskimi bruzdami powiekowymi; łagodną do umiarkowanej niepełnosprawnością intelektualną; trudnościami behawioralnymi oraz hipertrichozą na plecach (podsumowanie Jones et al., 2012 oraz Miyake i wsp., 2016).

Wiedemann i wsp. (1989) zgłosili chłopca rasy kaukaskiej z przed- i postnatalnym niedoborem wzrostu, opóźnieniem psychoruchowym oraz okrągłą i płaską twarzą, krótkim nosem, hiperteloryzmem, długim philtrum, krótkimi szczelinami podniebiennymi, nisko osadzonymi uszami i wysoko wysklepionym podniebieniem. Inne ustalenia obejmowały naprzemiennie zbieżne zezowanie, rozszerzenie kielichów nerkowych oraz krótkie i grube kończyny.

MacDermot et al. (1989) zgłosili matkę i córkę z owłosionymi łokciami, które również miały krótką budowę, kłączowate skrócenie kończyn, okrągłą twarz i ciężką szczękę. MacDermot i wsp. (1989) opisali również sporadyczny przypadek u 7-letniego chłopca z niskorosłością i dysmorfią twarzy, która obejmowała odchylone ku dołowi szpary powiekowe, łagodny hiperteloryzm i krótki nos z grubymi małżowinami usznymi.

Flannery i wsp. (1989) opisali 4,8-letnią dziewczynkę z owłosionymi łokciami i niską posturą, która miała również asymetrię twarzy, opóźnienie rozwoju i opóźnioną mowę. Dziewczynka miała hipertrichozę dystalno-bocznych ramion i proksymalno-bocznych przedramion, gdzie włosy były dłuższe, ciemniejsze i nieco bardziej szorstkie niż normalne włosy na rękach. Cechy twarzy obejmowały hipotonię i hipoplazję lewostronną, lewostronną ptozę, fałdy naskórkowe i wysoko wysklepione podniebienie; miała również uogólnioną hipotonię.

Edwards i wsp. (1994) opisali 3,25-letnią dziewczynkę z owłosionymi łokciami, asymetrią twarzy i opóźnioną mową. Miała prawostronną hipoplazję twarzy i prawostronną ptozę. Prawy brzeg wargi i prawa okolica jarzmowa, boczna połowa każdego ramienia pomiędzy wstawką deltoidalną a łokciem, prawa strona tułowia po stronie tylnej oraz prawe tylne udo były pokryte plamkami hipertrichozy. Wzrost mieścił się między 75. a 97. centylem i nie było dowodów na asymetrię wzrostu poza twarzą. Edwards i wsp. (1994) zauważyli podobieństwa między tym pacjentem a dziewczynką opisaną przez Flannery i wsp. (1989) i zasugerowali, że mogą oni mieć odrębny zespół hipertrichozy związany z asymetrycznym wzrostem twarzy i opóźnionym rozwojem.

Steiner i Marques (2000) opisali 8-letnią dziewczynkę z objawami podobnymi do tych u pacjentki opisanej przez Wiedemanna i wsp. (1989). Urodziła się po niepowikłanej ciąży, z masą urodzeniową 2,740 gramów, długością urodzeniową 45 cm i obwodem potyliczno-czołowym głowy (OCF) 33 cm. Rodzice nie byli spokrewnieni. W wieku 4 miesięcy stwierdzono hipotonię. Pacjent był upośledzony umysłowo w stopniu lekkim do umiarkowanego i miał niedobór wzrostu. Cechy fizyczne to dolichocefalia, telecanthus, łagodna synophrys, wąskie i rozchylone ku dołowi szczeliny podniebienne, niski mostek nosowy, długa i szeroka philtrum, cienka górna warga, wysoko wysklepione podniebienie, dołeczek krzyżowy i łagodna klinodaktylia piątego palca. Początkowo miała łagodną hipertrichozę, która z wiekiem stawała się coraz bardziej widoczna na kończynach, zwłaszcza w łokciach, oraz na plecach. Badania pod kątem wrodzonych błędów metabolizmu, infekcji TORCH, nieprawidłowości chromosomalnych i endokrynologicznych były prawidłowe. Ocena radiologiczna wykazała prawidłowe kości szkieletowe i wiek kostny. Tomografia komputerowa mózgu, EEG, echokardiogram oraz ultrasonografia jamy brzusznej i miednicy były prawidłowe.

Visser i wsp. (2002) opisali 2 holenderskie dziewczynki z owłosionymi łokciami, niskim wzrostem, lekko dysmorficznymi rysami twarzy i opóźnieniem rozwoju psychoruchowego. Jedna z dziewczynek miała ptozę lewego oka i łagodną uogólnioną hipotonię; hipotonia ustąpiła samoistnie w wieku 2 lat. W przeglądzie literatury Visser i wsp. (2002) znaleźli doniesienia o 26 przypadkach hypertrichosis cubiti od czasu pierwszego doniesienia Beightona (1970). W około trzech czwartych przypadków hypertrichosis cubiti była izolowana lub związana tylko z niskorosłością (patrz 139600), podczas gdy pozostałe przypadki obejmowały niskorosłość oraz inne cechy, takie jak dysmorfia twarzy, anomalie kończyn i opóźnienie psychoruchowe lub opóźnienie mowy.

Polizzi i wsp. (2005) opisali 2 niespokrewnione dziewczynki z owłosionymi łokciami, niską posturą, dysmorfią twarzy i opóźnieniem umysłowym. Jedną z nich była 11-letnia dziewczynka, opisana pierwotnie przez Sorge i wsp. (2002), której cechy charakterystyczne obejmowały wyraźną dolichocefalię i wysokie, wydatne czoło, oczy skierowane ku dołowi, nisko osadzone uszy, duże brwi, które były rzadkie przyśrodkowo, mały nos z trójkątnie ukształtowanymi nozdrzami, krótką fałdkę z małymi ustami, wysoko wysklepione podniebienie, obustronną klinodaktylię piątego palca, głębokie fałdy dłoni i stóp oraz łagodne opóźnienie umysłowe z nadpobudliwością. Drugą pacjentką była 7-letnia dziewczynka z brachycefalią, małym czołem, dużymi uszami, cienkim nosem, cienkimi wargami, nieregularnymi brzegami zębów, asymetryczną klatką piersiową z pectus excavatum, opóźnionym wiekiem kostnym i łagodnym do umiarkowanego opóźnieniem umysłowym. Dokonując przeglądu 28 wcześniej opisanych przypadków owłosionych łokci, Polizzi i wsp. (2005) stwierdzili, że osoby z owłosionymi łokciami można podzielić na 2 grupy: te z i te bez towarzyszących zmian ogólnoustrojowych. Zauważyli, że badania laboratoryjne, w tym pełna ocena endokrynologiczna i metaboliczna, nie wykazały niczego zarówno w poprzednio opisanych przypadkach, jak i u obecnych 2 pacjentów, co wskazuje, że szeroko zakrojone badania u tych pacjentów mogą nie przynieść oczekiwanych rezultatów. Badania histologiczne włosów z dotkniętych obszarów wykazały prawidłowe wyniki, chociaż odnotowano wysoki odsetek (większy niż 90%) mieszków włosowych w fazie anagenu, co może tłumaczyć większą długość nadmiernych włosów.

Koc i wsp. (2007) opisali 8-letnią turecką dziewczynkę, urodzoną z rodziców spokrewnionych, skierowaną z powodu niskorosłości i opóźnienia rozwojowego. Dziewczynka miała nadwrażliwe łokcie z lokalizacją hipertrichozy. Włosy na łokciach były nietypowo dłuższe, ciemniejsze i bardziej szorstkie niż w innych miejscach. Była szczupła, o wzroście na poziomie 3 centyla, z mikrocefalią, trójkątną i asymetryczną twarzą, wysokim czołem z gęstymi brwiami, długimi rzęsami, rozchylonymi ku dołowi szparami powiekowymi, obustronną ptozą, wysokim i szerokim mostkiem nosowym, cienką górną wargą, dużymi przedtrzonowymi uszami oraz długą, cienką, pajęczą szyją. Miała również opóźniony wiek kostny i opóźnienie umysłowe w stopniu granicznym. 22-letni brat, który nie był badany, miał opóźnienie umysłowe i zaburzenia mowy, ale według rodziny nie miał hipertrichozy. Koc i wsp. (2007) zauważyli podobieństwo fenotypowe do zespołu Floating-Harbor (136140).

Jones i wsp. (2012) badali 6 pacjentów z hypertrichosis cubiti, którzy mieli również wyraźne, spójne cechy twarzy, w tym długie rzęsy, grube lub wysklepione brwi z boczną flarą oraz opadające i pionowo wąskie szczeliny podniebienne. Pacjenci mieli również lekką lub umiarkowaną niepełnosprawność intelektualną i trudności behawioralne. Oprócz włochatych łokci, wszyscy pacjenci mieli nadmierne owłosienie na plecach, rozmieszczone w sposób zbliżony do wiru. Wszyscy 6 byli poniżej 10 centyla wzrostu, a u 4 z 6 pacjentów zaobserwowano wgłębienie w kości krzyżowej.

Koenig i wsp. (2010) zgłosili 3 niespokrewnionych pacjentów z cechami podobnymi do tych opisanych przez Wiedemanna i wsp. (1989) oraz Steinera i Marquesa (2000). U 2 dziewczynek i 1 chłopca stwierdzono upośledzenie umysłowe i charakterystyczny gest twarzy, który stał się bardziej widoczny w okresie dojrzewania. Cechami charakterystycznymi były hiperteloryzm, wąskie i opadające ku dołowi szpary międzypowiekowe, szeroki nos, grube brwi z synogarlicą, długa szczęka, małe usta z wysoko wysklepionym podniebieniem oraz krótkie palce rąk i/lub nóg z krótkimi paliczkami środkowymi i klinodaktylią V. We wczesnym okresie życia u tych pacjentów występowała hipotonia i zaburzenia rozwoju. U 2 dziewczynek wystąpiła hipertrichoza, a u 1 dziewczynki pojawiły się drgawki. Jedna z dziewczynek miała pericentryczną inwersję chromosomu 9, a druga miała śródmiąższową duplikację chromosomu 12q14.1 odziedziczoną po matce, u której nie występowały żadne zaburzenia. Chłopiec miał prawidłowe wyniki kariotypowania i tablicy CGH. Koenig i wsp. (2010) stwierdzili, że jest to odrębny i rozpoznawalny zespół sporadyczny.

Miyake i wsp. (2016) zgłosili 6 niespokrewnionych dzieci, w wieku od 3 do 9 lat, z WDSTS. Jedno z nich było pochodzenia australijskiego, a 5 było Japończykami. Pięciu pacjentów było dostępnych dla szczegółowej oceny klinicznej. Wspólnymi cechami były gęste brwi, długie rzęsy, skośne szpary powiekowe, uogólniony hirsutyzm, hipertrichoza łokci i pleców, niski wzrost, opóźnienie wzrostu po urodzeniu, opóźnienie rozwoju i niepełnosprawność intelektualna. Bardziej zmienne cechy to szeroki mostek nosowy z wgłębionym czubkiem nosa, cienkie górne granice brodawek, klinodaktylia, mięsiste dłonie i hipotonia w okresie niemowlęcym. Badanie wieku kostnego u 3 pacjentów wykazało wyniki prawidłowe. Miyake i wsp. (2016) zauważyli, że u kilku pacjentów początkowo rozpoznano zespół Kabuki (patrz np. 147920), który wykazuje fenotypowe nakładanie się z WDSTS i wynika z mutacji w innych genach zaangażowanych w modyfikację histonów, co sugeruje zaburzenie wspólnych funkcjonalnych szlaków molekularnych.

Jones i wsp. (2012) wykazali, że zespół Wiedemanna-Steinera jest zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie dominująco.

Jones i wsp. (2012) przeprowadzili sekwencjonowanie całego eksomu u 4 pacjentów z zespołem Wiedemanna-Steinera i zidentyfikowali heterozygotyczne mutacje de novo truncating w genie MLL (159555.0001-159555.0003) u 3 z 4 pacjentów. Analiza MLL u 2 kolejnych pacjentów z podobnym fenotypem ujawniła 2 kolejne mutacje truncatingowe (159555.0004 i 159555.0005). Warianty potwierdzono sekwencjonowaniem Sangera, a żadnego z nich nie znaleziono w bazie danych dbSNP lub 1000 Genomes Project, w 600 niespokrewnionych profilach egzomów kontrolnych lub w DNA od rodziców nie dotkniętych chorobą. Jones i wsp. (2012) stwierdzili, że haploinsufficiency of MLL powoduje zespół Wiedemanna-Steinera. Zauważyli, że 1 pacjent, u którego nie zidentyfikowano mutacji, miał subtelne różnice fenotypowe: włosy na rękach były na górnej granicy normy i bardziej rozproszone niż w przypadku hypertrichosis cubiti u pozostałych 5 pacjentów, a wzrost włosów na plecach był znacznie dłuższy, sięgający 12 cm. Ponadto, jego rysy twarzy różniły się, z brakiem opadających ku dołowi szpar podniebiennych. Jones i wsp. (2012) zasugerowali, że ten osobnik miał fenotyp w obrębie spektrum WDSTS z odrębnym molekularnym podłożem genetycznym.

W 6 niespokrewnionych dzieciach z WSS, Miyake i wsp. (2016) zidentyfikowali 6 różnych heterozygotycznych mutacji w genie KMT2A (patrz np. 159555.0006-159555.0008). Wykazano, że mutacje, które znaleziono za pomocą sekwencjonowania całego eksomu i potwierdzono za pomocą sekwencjonowania Sangera, wystąpiły de novo u 4 z pacjentów; kompletne DNA rodziców nie było dostępne dla 2 pacjentów. Cztery z tych mutacji były mutacjami nonsensownymi lub mutacjami typu frameshift, podczas gdy 2 były mutacjami typu missense wpływającymi na wysoko konserwowane reszty. Badania funkcjonalne wariantów i badania komórek pacjentów nie zostały przeprowadzone.