TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože je prokázáno, že Wiedemannův-Steinerův syndrom (WDSTS) je způsoben heterozygotní mutací v genu MLL (KMT2A; 159555) na chromozomu 11q23. Gen KMT2A se podílí na modifikaci histonů.

Wiedemann-Steinerův syndrom je vrozený malformační syndrom charakterizovaný hypertrichózou cubiti spojenou s malým vzrůstem; konzistentními rysy obličeje, včetně dlouhých řas, hustého nebo klenutého obočí s bočním lalokem, širokého nosního můstku a sestupných a vertikálně úzkých palpebrálních štěrbin; lehkým až středně těžkým mentálním postižením; poruchami chování a hypertrichózou na zádech (shrnutí Jones et al., 2012 a Miyake et al., 2016).

Wiedemann et al. (1989) popsali bělošského chlapce s pre- a postnatálním růstovým deficitem, psychomotorickým opožděním a kulatým a plochým obličejem, krátkým nosem, hypertelorismem, dlouhým philtrum, krátkými palpebrálními štěrbinami, nízko posazenýma ušima a vysoko posazeným patrem. Další nálezy zahrnovaly střídavě konvergentní šilhání, dilataci ledvinových kalichů a krátké a silné končetiny.

MacDermot et al. (1989) popsali matku a dceru s chlupatými lokty, které měly rovněž malý vzrůst, rhizomelické zkrácení končetin, kulatý obličej a těžkou čelist. MacDermot et al. (1989) rovněž popsali ojedinělý případ u sedmiletého chlapce s malým vzrůstem a obličejovým dysmorfismem, který zahrnoval sestupné palpebrální štěrbiny, mírný hypertelorismus a krátký nos se silnými alami.

Flannery et al. (1989) popsali 4,8letou dívku s chlupatými lokty a malým vzrůstem, která měla také obličejovou asymetrii, opožděný vývoj a opožděnou řeč. Měla hypertrichózu distálně-laterálních paží a proximálně-laterálních předloktí, kde bylo ochlupení delší, tmavší a poněkud hrubší než normální ochlupení na pažích. Obličejové rysy zahrnovaly hypotonii a levostrannou hypoplazii, levostrannou ptózu, epikantální záhyby a vysoce klenuté patro; měla také generalizovanou hypotonii.

Edwards et al. (1994) popsali 3,25letou dívku s ochlupenými lokty, obličejovou asymetrií a opožděnou řečí. Měla pravostrannou hypoplazii obličeje a pravostrannou ptózu. Na pravé straně rtu a v pravé zygomatické oblasti, na laterální polovině každé paže mezi deltovým vsunem a loktem, na pravé straně trupu vzadu a na pravém zadním stehně byla patrná hypertrichóza. Výška se pohybovala mezi 75. a 97. centilem a kromě obličeje nebyly zjištěny žádné známky růstové asymetrie. Edwards et al. (1994) zaznamenali podobnost mezi touto pacientkou a dívkou popsanou Flannerym et al. (1989) a navrhli, že by se mohlo jednat o odlišný syndrom hypertrichózy spojený s asymetrickým růstem obličeje a opožděným vývojem.

Steiner a Marques (2000) referovali o osmileté dívce s projevy podobnými projevům pacientky popsané Wiedemannem et al (1989). Narodila se po nekomplikovaném těhotenství a měla porodní hmotnost 2 740 gramů, porodní délku 45 cm a okcipitofrontální obvod hlavy (OCF) 33 cm. Rodiče byli nepříbuzní. Ve věku 4 měsíců byla zaznamenána hypotonie. Pacient měl lehkou až středně těžkou mentální retardaci a růstový deficit. Fyzické znaky zahrnovaly dolichocefalii, telekantus, mírnou synofrázi, úzké a dolů směřující palpebrální štěrbiny, nízký nosní můstek, dlouhé a široké philtrum, tenký horní ret, vysoko posazené patro, sakrální jamku a mírnou klinodaktylii pátého prstu. Zpočátku měla mírnou hypertrichózu, která se s věkem zvýraznila a byla nejvíce patrná na končetinách, zejména na loktech, a na zádech. Vyšetření vrozených vad metabolismu, infekce TORCH, chromozomálních abnormalit a endokrinologických abnormalit byla v normě. Radiologické vyšetření prokázalo normální stav kostí skeletu a kostní věk. CT mozku, EEG, echokardiogram a ultrazvuk břicha a pánve byly normální.

Visser et al. (2002) popsali 2 holandské dívky s chlupatými lokty, krátkým vzrůstem, mírně dysmorfní tváří a opožděným psychomotorickým vývojem. Jedna z dívek měla ptózu levého oka a mírnou generalizovanou hypotonii; hypotonie spontánně zmizela ve věku 2 let. V přehledu literatury Visser et al. (2002) nalezli zprávy o 26 případech hypertrichózy cubiti od první zprávy Beightona (1970). Přibližně ve třech čtvrtinách případů byla hypertrichosis cubiti izolovaná nebo spojená pouze s malým vzrůstem (viz 139600), zatímco ve zbývajících případech se jednalo o malý vzrůst a další znaky, jako je obličejový dysmorfismus, anomálie končetin a psychomotorická retardace nebo opoždění řeči.

Polizzi et al. (2005) popsali 2 nepříbuzné dívky s chlupatými lokty, malým vzrůstem, obličejovým dysmorfismem a mentální retardací. Jednou z nich byla 11letá dívka, kterou původně popsali Sorge et al. (2002), jejíž rysy zahrnovaly výraznou dolichocefalii a vysoké, prominující čelo, sklopené oči, nízko posazené uši, velké obočí, které bylo mediálně řídké, malý nos s trojúhelníkovitě tvarovanými nozdrami, krátké philtrum s malými ústy, vysoko vyklenuté patro, oboustrannou klinodaktylii pátého prstu, hluboké dlaně a plantární rýhy a lehkou mentální retardaci s hyperaktivitou. Druhým pacientem byla sedmiletá dívka, která měla brachycefalii, malé čelo, velké uši, tenký nos, tenké rty, nepravidelné okraje zubů, asymetrický hrudník s pectus excavatum, opožděný kostní věk a mírnou až střední mentální retardaci. Polizzi et al. (2005) v přehledu 28 dříve hlášených případů vlasatých loktů uvedli, že osoby s vlasatými lokty lze hrubě rozdělit do dvou skupin: osoby s přidruženými systémovými nálezy a osoby bez přidružených systémových nálezů. Poznamenali, že laboratorní vyšetření, včetně kompletního endokrinologického a metabolického hodnocení, byla u dříve popsaných případů i u současných 2 pacientů nevýtěžná, což naznačuje, že rozsáhlá vyšetření u těchto pacientů by mohla být nevýtěžná. Histologické studie vlasů z postižených oblastí odhalily normální nálezy, ačkoli bylo zaznamenáno vysoké procento (více než 90 %) vlasových folikulů v anagenní fázi, což by mohlo vysvětlovat delší délku nadměrných vlasů.

Koc et al. (2007) referovali o osmileté turecké dívce, narozené z příbuzenského svazku rodičů, odeslané pro malý vzrůst a opožděný vývoj. Měla hyperextenzní lokty s lokalizovanou hypertrichózou. Chlupy na loktech byly neobvykle delší, tmavší a hrubší než jinde. Byla hubená s výškou na 3. centilu a měla mikrocefalii, trojúhelníkovitý a asymetrický obličej, vysoké čelo s hustým obočím, dlouhé řasy, dolů posazené palpebrální štěrbiny, oboustrannou ptózu, vysoký a široký nosní můstek, tenký horní ret, velké předsunuté uši a dlouhý, tenký, pavučinovitý krk. Měla také opožděný kostní věk a hraniční mentální retardaci. Dvaadvacetiletý bratr, který nebyl vyšetřen, měl mentální retardaci a poruchu řeči, ale podle rodiny neměl hypertrichózu. Koc et al. (2007) zaznamenali fenotypovou podobnost se syndromem Floating-Harbor (136140).

Jones et al (2012) studovali 6 pacientů s hypertrichózou cubiti, kteří měli také výrazné, konzistentní obličejové charakteristiky včetně dlouhých řas, hustého nebo klenutého obočí s laterálními záhyby a sestupných a vertikálně úzkých palpebrálních štěrbin. Pacienti měli také lehké až středně těžké mentální postižení a potíže s chováním. Kromě ochlupených loktů měli všichni pacienti nadměrné ochlupení na zádech s rozmístěním podobným metličkám. Všech 6 pacientů bylo pod 10. centilem výšky a u 4 ze 6 pacientů byl pozorován křížový důlek.

Koenig et al. (2010) popsali 3 nepříbuzné pacienty s podobnými znaky, jaké uvádějí Wiedemann et al. (1989) a Steiner a Marques (2000). Dvě dívky a jeden chlapec měli mentální retardaci a výrazný obličejový gestalt, který se více projevil v adolescenci. Mezi tyto znaky patřil hypertelorismus, úzké a dolů směřující palpebrální štěrbiny, široký nos, husté obočí se synofrázemi, dlouhé philtrum, malá ústa s vysoko vyklenutým patrem a krátké prsty na rukou a/nebo nohou s krátkými středními falangami a klinodaktylií V. Na počátku života měli tito pacienti hypotonii a neprospívání. U 2 dívek se vyskytla hypertrichóza a u 1 dívky se objevily záchvaty. Jedna dívka měla pericentrickou inverzi chromozomu 9 a druhá dívka měla intersticiální duplikaci chromozomu 12q14.1 zděděnou po nepostižené matce. Chlapec měl normální výsledky karyotypizace a array CGH. Koenig et al. (2010) dospěli k závěru, že se jedná o odlišný a rozpoznatelný sporadický syndrom.

Miyake et al (2016) popsali 6 nepříbuzných dětí ve věku od 3 do 9 let s WDSTS. Jedno z nich bylo australského původu a 5 bylo Japonců. Pět pacientů bylo k dispozici pro podrobné klinické hodnocení. Mezi společné znaky patřilo husté obočí, dlouhé řasy, pokleslé palpebrální štěrbiny, generalizovaný hirsutismus, hypertrichóza loktů a zad, malý vzrůst, postnatální růstová retardace, opoždění vývoje a mentální postižení. Mezi variabilnější znaky patřil široký nosní můstek s prohloubenou nosní špičkou, tenké okraje horního vermilionu, klinodaktylie, masité ruce a hypotonie v kojeneckém věku. Vyšetření kostního věku u 3 pacientů vykazovalo normální výsledky. Miyake et al. (2016) poznamenali, že u několika pacientů byl původně diagnostikován Kabukiho syndrom (viz např. 147920), který vykazuje fenotypový překryv s WDSTS a je způsoben mutací v jiných genech zapojených do modifikace histonů, což naznačuje narušení společných funkčních molekulárních drah.

Jones a kol (2012) prokázali, že Wiedemann-Steinerův syndrom je autozomálně dominantní porucha.

Jones et al. (2012) provedli sekvenování celého exomu u 4 pacientů s Wiedemann-Steinerovým syndromem a u 3 ze 4 pacientů identifikovali heterozygotní de novo zkracující mutace v genu MLL (159555.0001-159555.0003). Analýza MLL u dalších 2 pacientů s podobným fenotypem odhalila další 2 zkracující mutace (159555.0004 a 159555.0005). Tyto varianty byly potvrzeny Sangerovým sekvenováním a žádná z nich nebyla nalezena v databázi dbSNP nebo 1000 Genomes Project, v 600 nepříbuzných kontrolních exomových profilech ani v DNA nepostižených rodičů. Jones et al. (2012) dospěli k závěru, že haploinsuficience MLL způsobuje Wiedemannův-Steinerův syndrom. Poznamenali, že 1 pacient, u kterého nebyla zjištěna mutace, měl jemné fenotypové rozdíly: ochlupení na pažích bylo na horní hranici normy a více rozptýlené než hypertrichóza kubiti u ostatních 5 pacientů a růst ochlupení na zádech byl výrazně delší, dosahoval až 12 cm. Kromě toho se lišily i rysy jeho obličeje, kde chyběly dolů sestupující palpebrální štěrbiny. Jones et al. (2012) naznačili, že tento jedinec měl fenotyp v rámci spektra WDSTS s odlišným molekulárně genetickým základem.

Miyake et al. (2016) identifikovali u 6 nepříbuzných dětí s WSS 6 různých heterozygotních mutací v genu KMT2A (viz např. 159555.0006-159555.0008). Mutace, které byly nalezeny celoexomovým sekvenováním a potvrzeny Sangerovým sekvenováním, se prokazatelně vyskytly de novo u 4 pacientů; u 2 pacientů nebyla k dispozici kompletní rodičovská DNA. Čtyři z mutací vedly k mutacím typu nonsense nebo frameshift, zatímco u dvou se jednalo o missense mutace postihující vysoce konzervovaná rezidua. Funkční studie variant ani studie buněk pacientů nebyly provedeny.