1 WSTĘP

Kobiety żyją dłużej niż mężczyźni na całym świecie, niezależnie od kultury czy statusu społeczno-ekonomicznego (UnitedNations, 2015; Zarulli et al., 2018). Kobieca długowieczność jest również obserwowana w królestwie zwierząt (Barrett & Richardson, 2011; Bronikowski i in., 2011; Clutton-Brock & Isvaran, 2007) z powodu przyczyn, które mogą być zewnątrzpochodne, wewnątrzpochodne lub oba. Zewnętrzne przyczyny różnic płci u bezkręgowców mogą sygnalizować antagonistyczne strategie przetrwania: feromony samic skracają długość życia samców u Drosophila (Gendron i in., 2014), a wydzieliny samców skracają długość życia hermafrodytów u C. elegans (Maures i in., 2014). Intrinsic effects – działające wewnątrz organizmu – leżą u podstaw dłuższego życia organizmów po usunięciu komórek lub narządów rozrodczych u hermafrodytów C. elegans (Berman & Kenyon, 2006), psów płci męskiej i żeńskiej (Hoffman, Creevy, & Promislow, 2013), a być może także mężczyzn, co sugerują badania eunuchów (Min, Lee, & Park, 2012). Mimo to, przyczyny wewnętrznej różnicy między płciami w długości życia pozostają w dużej mierze nieznane. Wszechobecna natura długowieczności kobiet u ludzi, nawet w przypadku wczesnej śmierci podczas ciężkich epidemii i głodu (Zarulli i in., 2018), sugeruje rolę wrodzonej biologii w luce przeżycia między płciami. Tutaj dążyliśmy do zidentyfikowania wewnętrznych przyczyn długowieczności samic w długości życia ssaków.

Chromosomy płciowe lub gonady powodują wewnętrzne różnice płci u ssaków, ale to, czy bezpośrednio przyczyniają się do zwiększonej długości życia samic, jest nieznane w starzeniu się ssaków. Aby rozszyfrować te etiologie, użyliśmy myszy o czterech podstawowych genotypach (FCG) (Arnold, 2004). U myszy i ludzi gen Sry normalnie znajduje się na chromosomie Y i koduje białko (testicular determining Y factor), które indukuje rozwój jąder i perinatalną maskulinizację. U myszy FCG, Sry rezyduje zamiast tego na autosomie, umożliwiając dziedziczenie Sry – a zatem męskiego fenotypu jąder – z chromosomem Y lub bez niego.

Manipulacja genetyczna SRY generuje myszy XX i XY, z których każda ma albo jajniki (O) albo jądra (T): XX(O), XX(T), XY(O), XY(T) (rysunek 1a). Poziomy hormonów gonadalnych u myszy FCG z tymi samymi gonadami są porównywalne, niezależnie od ich chromosomów płciowych (Gatewood i in., 2006; McCullough i in., 2016). U myszy z modelu FCG różnica płci z głównym efektem, który statystycznie różni się w zależności od genotypu (XX vs. XY), jest uwarunkowana chromosomem płciowym; taka, która różni się w zależności od fenotypu (jajniki vs. jądra), jest uwarunkowana płcią gonadalną (Figura 1b). Przykłady badań na myszach FCG istotnych dla wieku pokazują, że XX poprawia regulację ciśnienia krwi (Pessoa i in., 2015) i osłabia eksperymentalne urazy mózgu (Du i in., 2014; McCullough i in., 2016).

Aby zbadać oparte na płci różnice w długości życia, wygenerowaliśmy i postarzaliśmy ponad 200 myszy z modelu FCG na kongenicznym tle C57BL/6J i zbadaliśmy śmiertelność zależną od starzenia się od połowy życia do starości (12-30 miesięcy) (Figura 1c). Najpierw sprawdziliśmy, czy śmiertelność u „typowych” samic (XX,O) i samców (XY,T) rekapituluje wzór długowieczności samic. Rzeczywiście, starzejące się samice (XX,O) żyły dłużej niż starzejące się samce (XY,T) (Figura 1d; Tabela informacji pomocniczych S1).

Następnie zmierzyliśmy główne efekty chromosomów płciowych i gonad na przeżycie w starzeniu. Myszy XX z jajnikami lub jądrami żyły dłużej niż myszy XY o którymkolwiek fenotypie gonadalnym, wskazując na główny efekt chromosomów płciowych na długość życia (Figura 1e; Tabela informacji pomocniczych S2). Myszy z jajnikami (XX & XY) miały tendencję do dłuższego życia niż te z jądrami (XX & XY), sugerując wpływ gonad na długość życia (Figura 1f; Tabela S2 informacji uzupełniających). Łącznie, dane te wskazują, że genotyp XX zwiększa przeżywalność w starzeniu się – i sugerują ochronny efekt jajników.

Aby dokładniej zrozumieć korzyści płynące z kobiecości na przeżycie w starzeniu się, bezpośrednio porównaliśmy cztery grupy myszy. U myszy z jajnikami, XX zwiększył długość życia w porównaniu z XY (Figura 2a; Tabela informacji pomocniczych S3). U myszy z jądrami, śmiertelność miała tendencję do bycia wyższą ogólnie i nie różniła się między genotypami XX i XY (Figura 2b; Tabela informacji pomocniczych S3). Jajniki zwiększyły długość życia u myszy XX, ale nie XY (Figura 2c,d; Tabela Informacji Dodatkowych S4). Sugeruje to, że żeńskie hormony gonadalne, poprzez efekty organizacyjne (długoterminowe) lub aktywacyjne (krótkoterminowe), zwiększają długość życia w obecności drugiego chromosomu X.

Ponieważ genotyp XX wykazał główny wpływ na ogólne przeżycie, sprawdziliśmy następnie, czy zwiększa odporność na śmierć w dowolnym momencie podczas starzenia się. Użyliśmy metody przeszukiwania siatki (Lerman, 1980), aby określić punkt w czasie, w którym krzywe długości życia XX i XY zmieniają się względem siebie u myszy z dopasowanymi gonadami. Następnie zmierzyliśmy statystyczne różnice między tymi dwiema krzywymi przed i po tym punkcie, aby ocenić, czy XX zwiększa przeżywalność w dowolnym momencie starzenia się. U myszy z jajnikami, XX zwiększył przeżywalność po 21 miesiącach (Figura 2e; Tabela informacji pomocniczych S5). U myszy z jądrami, XX również zwiększał przeżywalność, ale korzyść była wcześniejsza, przed 23 miesiącami, i nie zmieniał maksymalnej długości życia (Figura 2f; Tabela Informacji Dodatkowych S6). Tak więc, niezależnie od maksymalnej długości życia, genotyp XX zwiększył przeżywalność podczas starzenia się zarówno u samców, jak i samic myszy, choć w różnym czasie.

Ważne jest, aby zauważyć, że na długość życia i jego interwencje u myszy wpływa szczep, substrain, środowisko, dieta i czynniki jeszcze niezidentyfikowane (Austad & Fischer, 2016). Tak więc obecność, zakres i kierunek uprzedzeń płciowych w długości życia może się różnić w różnych koloniach myszy, nawet wśród szczepów C57BL6. Przyszłe badania badające mieszane tła genetyczne w różnych miejscach geograficznych będą cenne. Niemniej jednak, nasze dane są jasne i wskazują, że płeć żeńska pochodząca z uzupełnienia chromosomu płciowego XX, w połączeniu z ekspozycją gonad jajnikowych, wydłużyła życie; co więcej, sam genotyp XX zwiększył przeżywalność u starzejących się samców i samic myszy.

Czy obecność drugiego chromosomu X lub brak Y dyktuje genetyczne przyczyny tej nieodłącznej żeńskiej przewagi pozostaje do ustalenia. Co więcej, sposób, w jaki sygnalizacja hormonalna indukuje przeżycie wspomagane przez jajniki w obecności drugiego chromosomu X zasługuje na zbadanie. Główne szlaki leżące u podstaw interakcji XX-owarnik mogą obejmować sygnalizację IGF1 (Brooks & Garratt, 2017), telomery (Barrett & Richardson, 2011) lub funkcje mitochondrialne (Gaignard et al., 2015).

Ewolucyjna presja może leżeć na zwiększonej przeżywalności i dłuższym czasie życia u samic, aby zapewnić dodatkową opiekę i lepszą kondycję dla pokoleń genetycznego potomstwa. Alternatywnie, więcej śmierci samców może przynieść korzyści następnemu pokoleniu, zmniejszając konkurencję o zasoby i kolegów. Identyfikacja i modulacja wewnętrznych mechanizmów XX-pochodzących z kobiecej przewagi może otworzyć nowe ścieżki do modyfikacji i zwiększenia zdrowego starzenia się u obu płci.

.