Przy stratyfikacji według kategorii stosowania leków, zarówno nowe stosowanie ACEI/ARB, jak i kontynuacja stosowania po wypisie ze szpitala były związane z niższą śmiertelnością w porównaniu z brakiem stosowania ACEI/ARB, ale (uwaga!) zaprzestanie stosowania ACEI/ARB przepisanego przed przyjęciem do szpitala było związane ze zwiększoną śmiertelnością (HR, 1,23; 95% CI, 1,17-1,30). Testy interakcji między stosowaniem ACEI/ARB po AKI a wynikami zależnymi od wyjściowych chorób współistniejących, na moje oko, nie wykazały niczego istotnego, i nie było różnicy w wynikach w zależności od natychmiastowego lub późniejszego przepisania ACEI/ARB po wypisie z oddziału po AKI

Dyskusja

Definicja AKI

Przywrócenie definicji AKI według KDIGO w rutynowo zbieranych danych jest trudnym wyzwaniem, ponieważ pacjenci nie mają regularnie badanych poziomów kreatyniny, a linia podstawowa może być trudna do zdefiniowania. W tym badaniu zastosowano dobrą metodologię, ale nadal istnieją pewne ograniczenia. Po pierwsze, wyobraźmy sobie stopień błędnej klasyfikacji, który może wynikać z posiadania tylko 2 kreatynin – 1 wyjściowej i 1 w szpitalu. Pacjenci, którzy są rzadko widywani w podstawowej opiece zdrowotnej, mają wykonywane badania krwi tylko wtedy, gdy są chorzy, więc poziom kreatyniny będzie prawdopodobnie wyższy niż prawdziwy poziom wyjściowy, co doprowadzi do niedoszacowania AKI. Alternatywnie, pacjenci regularnie monitorowani ambulatoryjnie mają rutynowe badania krwi i będą mieli bardziej „prawdziwą” miarę wyjściowej funkcji nerek. Błędna klasyfikacja w epidemiologii nie jest zbyt dużym problemem, chyba że jest związana z ekspozycją, ale w tym badaniu może tak być: osoby wcześniej stosujące ACEI/ARB prawdopodobnie będą miały częstsze badania krwi i może być bardziej prawdopodobne, że wywołają definicję AKI.

Innym problemem jest pacjent z postępującą CKD w warunkach ambulatoryjnych. W tym przypadku użycie średniej kreatyniny w surowicy przed przyjęciem w porównaniu z poziomem w szpitalu może spowodować zastosowanie definicji AKI, gdy w rzeczywistości dochodzi do stałego pogarszania się czynności nerek, a nie do AKI. Jest to oczywiście ważne, gdy późniejsze zdarzenia nerkowe są wynikiem.

Dobrze byłoby zobaczyć informacje o liczbie badań stężenia kreatyniny, które złożyły się na definicję AKI. Czasami analizy wrażliwości wykorzystujące ostatnią kreatyninę przed przyjęciem, lub medianę, lub ograniczające się do osób z więcej niż określoną liczbą badań krwi mogą być użyteczne, aby zrozumieć wpływ definicji AKI na ogólne wyniki badania.

Definicja ekspozycji

Znowu definiowanie stosowania leków na podstawie rutynowych danych dotyczących przepisywania leków ma dobrze rozpoznane problemy. Głównym z nich jest to, że pacjenci mogą w rzeczywistości nie przyjmować leków. Jak często widziałeś pacjenta ambulatoryjnego, który odebrał swoją rutynową receptę przed przyjęciem po wypisaniu i powiedziałeś mu, żeby przestał przyjmować jeden lub więcej leków? Takie osoby zostałyby sklasyfikowane w tym badaniu jako osoby stosujące leki – pamiętajmy, że wystarczyło odebrać tylko jedną receptę na ACEI/ARB w ciągu 6 miesięcy od przyjęcia, aby zostać sklasyfikowanym jako osoba stosująca leki (i podobnie wcześniej). Oznacza to, że może dojść do znacznego przekłamania w klasyfikacji, czy pacjenci rzeczywiście przyjmują te leki.

Aby zrozumieć to badanie bardziej dogłębnie, warto byłoby znać średnią liczbę recept i ile osób zostało sklasyfikowanych jako użytkownicy AKI już po jednej. Używanie leków było aktualizowane w czasie, tak że ludzie przełączali się z osób nieużywających na użytkowników po przepisaniu im leków. Jednak analiza wrażliwości dostosowana do czasu trwania stosowania ACEI/ARB po AKI lub czas aktualizowany dla odstawienia leków mogły pomóc w wykazaniu rzeczywistego wpływu tych leków.

Definicja wyniku

Definicja wyniku

Decydowanie, jakie wyniki powinny być w tym badaniu, musiało być trudne. Ostatecznie, ogólna śmiertelność jest tym, na czym nam najbardziej zależy jako klinicystom. Jednak całkowita śmiertelność jest trudnym wynikiem, ponieważ spodziewamy się, że leki będą miały wpływ na niektóre, ale nie wszystkie przyczyny śmierci. W badaniu klinicznym ACEI/ARB powinny zmniejszać śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, ale w badaniu, w którym porównuje się osoby stosujące ACEI/ARB z osobami niestosującymi tych leków, może się okazać, że śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych jest wyższa u osób stosujących ACEI/ARB ze względu na konfuzję związaną ze wskazaniami – główny problem farmakoepidemiologii. Z drugiej strony, leki ACEI/ARB są często odstawiane u pacjentów, którzy są słabi i zbliżają się do śmierci, więc w badaniach obserwacyjnych śmiertelność z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe jest często niższa u osób stosujących ACEI/ARB w porównaniu z osobami niestosującymi tych leków – ale nie z powodów przyczyn przyczynowych. Połączenie wszystkich przyczyn śmiertelności razem sprawia, że wkład tych różnych źródeł uprzedzeń jest trudny do wyodrębnienia.

Wynik drugorzędowy podobnie nie jest prosty. Jest dla mnie niejasne, dlaczego zastoinowa niewydolność serca została włączona do innych przyczyn nerek, gdy niewydolność serca jest tak ważnym wskazaniem dla leków poza chorobą nerek. Można by się spodziewać, że wyniki zastoinowej niewydolności serca będą wyższe u osób stosujących wcześniej ACEI/ARB w porównaniu z osobami niestosującymi tych leków, a Tabela 2 sugeruje, że tak właśnie jest: skorygowany HR dla zastoinowej niewydolności serca w porównaniu z osobami stosującymi i niestosującymi tych leków wynosi 1,69 (95% CI 1,18-2,41), co stanowi większą wielkość efektu niż w przypadku innych składników wyniku nerkowego (ale należy pamiętać, że w tym przypadku schodzimy do małej liczby wyników, więc ta analiza jest skorygowana tylko o wiek i płeć).

Wreszcie, zauważ, że wyniki nerkowe po AKI są zdefiniowane przez kodowanie, a nie przez poziomy kreatyniny w surowicy. Chociaż ma to swoje zalety, stwarza również potencjalne źródła błędu systematycznego. Na przykład u pacjentów z niewydolnością serca przyjmujących ACEI/ARB częściej wykonuje się badania krwi niż u osób niestosujących tych leków, a więc mogą oni zostać zdiagnozowani i przyjęci do szpitala z AKI niż osoby niestosujące tych leków.

Inne zagadnienia

Jest jeszcze kilka innych zagadnień, o których warto wspomnieć. Pierwszą z nich jest to, że pacjenci musieli przeżyć dwa lata obserwacji po przyjęciu do szpitala z AKI. Jest to prawdopodobnie sposób na uniknięcie sytuacji, w której na wyniki badania duży wpływ miałoby odstawienie leków u najsłabszych pacjentów, i dostarczenie informacji o długoterminowych wynikach. Wiemy jednak, że jest to bardzo chora grupa chorych o wysokiej śmiertelności, więc badanie tylko tych, którzy przeżyli 2 lata, ogranicza możliwość uogólnienia wyników na rutynową praktykę. Podobnie wykluczenie pacjentów, u których eGFR spadł do wartości <15 ml/min/1,73m2 w szpitalu, niezależnie od późniejszego powrotu do zdrowia, ogranicza możliwość uogólnienia wyników na najbardziej chorą grupę pacjentów, którą się opiekujemy.

Innym ograniczeniem jest brak informacji na temat funkcji nerek po AKI. U osób ze słabym powrotem do zdrowia lub wysokim poziomem potasu istnieje większe prawdopodobieństwo, że nie rozpoczną lub nie wznowią leczenia ACEI/ARB, ale również większe prawdopodobieństwo, że ich wyniki będą gorsze. Nie jest to czynnik zakłócający – znajduje się on na ścieżce przyczynowej – więc autorzy mieli rację, nie próbując go korygować. Niemniej jednak byłoby pomocne, aby zobaczyć informacje na temat funkcji nerek dla osób stosujących i niestosujących ACEI/ARB po AKI, a także w ramach klas schematów stosowania leków.

Zakończenie: mój pogląd

Jest to niezwykle złożony dokument, w którym autorzy zadali sobie wiele trudu, aby informacje były istotne z klinicznego punktu widzenia i tak solidne, jak to tylko możliwe. Jednak dla mnie nie dostarcza ona informacji, które zmienią moją praktykę kliniczną.

Jak wspomniano, propensity score matching zapewnia równowagę dla mierzonych czynników zakłócających, ale tutaj istnieje duży potencjał dla niemierzonych zmiennych, w szczególności związanych z kruchością. Dlatego główny wynik śmiertelności ogólnej można wyjaśnić tym, że osoby, którym przepisano ACEI / ARB po AKI, są mniej chore niż te, które nie są (poparte faktem, że zaprzestanie stosowania ACEI lub ARB przepisanego przed przyjęciem do szpitala wiązało się ze zwiększoną śmiertelnością (HR, 1,23; 95% CI, 1,17-1,30)). Podobnie pacjenci, którzy kontynuują przyjmowanie leków po AKI, są przypuszczalnie osobami o wysokim ryzyku wystąpienia niewydolności nerek i serca, więc nie jest zaskakujące, że ryzyko to jest zwiększone w porównaniu z osobami niestosującymi tych leków. Krytyczna informacja, której potrzebujemy – co dzieje się z ludźmi, u których nie ma zgodności co do ponownego rozpoczęcia przyjmowania ACEI/ARB po AKI – nie wynika jasno z tego badania i być może można ją uzyskać jedynie w badaniu klinicznym, w którym zdecydowanie zgadzam się z autorami.

Na koniec, oto eksperyment myślowy. Jako nefrolodzy mamy obsesję na punkcie arbitralnej definicji AKI, która jest trudna do zoperacjonalizowania w rutynowych danych. Wyobraźmy sobie, że to badanie zostało powtórzone z przyjęciem w następstwie wypadku drogowego, a nie AKI (załóżmy, że był to wypadek mniejszej wagi, bez towarzyszącego AKI!). Czy jesteś w stanie przekonać siebie, że wyniki byłyby inne?