Lorsque l’on stratifie par catégories d’utilisation de médicaments, la nouvelle utilisation d’un IECA/ARA et la poursuite de l’utilisation après la sortie de l’hôpital étaient associées à une mortalité plus faible par rapport à l’absence d’utilisation d’un IECA/ARA, mais (notez-le !) l’arrêt de l’utilisation d’un IECA/ARA prescrit avant l’admission à l’hôpital était associé à une mortalité accrue (HR, 1,23 ; IC à 95%, 1,17-1,30). Les tests d’interaction entre l’utilisation d’un IECA/ARA après l’ICP et les résultats en fonction des comorbidités de base n’ont, à mon avis, rien montré d’informatif, et il n’y avait pas de différence dans les résultats en fonction de la prescription immédiate ou plus tardive d’IECA/ARA après la sortie de l’ICK

Discussion

Définition de l’ICK

Reproduire la définition de l’ICK de KDIGO dans les données collectées en routine est un défi difficile, puisque les patients n’ont pas des niveaux de créatinine régulièrement testés et la ligne de base peut être difficile à définir. Cette étude utilise une bonne méthodologie mais il y a encore des limites. Tout d’abord, imaginez le degré d’erreur de classification qui peut se produire si l’on ne dispose que de deux créatinines – une au départ et une à l’hôpital. Les patients qui sont rarement vus en soins primaires ne subissent des analyses de sang que lorsqu’ils sont malades, le taux de créatinine est donc susceptible d’être plus élevé que le taux de base réel, ce qui entraînerait une sous-estimation de l’IRA. Par contre, les patients qui font l’objet d’un suivi ambulatoire régulier ont des analyses sanguines de routine et auront une mesure plus « réelle » de la fonction rénale de base. La classification erronée en épidémiologie n’est pas un problème trop important à moins qu’elle ne soit liée à l’exposition, mais dans cette étude, elle pourrait bien l’être : les utilisateurs antérieurs d’ACEI/ARB sont susceptibles d’avoir des tests sanguins plus fréquents et pourraient être plus susceptibles de déclencher la définition de l’AKI.

Un autre problème est le patient avec une IRC progressive en ambulatoire. Ici, l’utilisation de la créatinine sérique moyenne avant l’admission par rapport aux niveaux à l’hôpital peut déclencher la définition de l’AKI alors qu’en fait il y a une détérioration constante de la fonction rénale plutôt qu’un AKI. Ceci est bien sûr important lorsque des événements rénaux ultérieurs sont un résultat.

Idéalement, il serait bon de voir des informations sur le nombre de tests de créatinine qui composent la définition de l’AKI. Parfois, les analyses de sensibilité utilisant la dernière créatinine avant l’admission, ou la médiane, ou se limitant aux personnes ayant plus d’un certain nombre de tests sanguins peuvent être utiles pour comprendre l’impact de la définition de l’AKI sur les résultats globaux de l’étude.

Définition de l’exposition

Encore, la définition de l’utilisation des médicaments à partir des données de prescription de routine a des problèmes bien reconnus. Le principal ici est que les patients peuvent ne pas prendre réellement les médicaments. Combien de fois avez-vous vu un patient en consultation externe qui a récupéré son ordonnance de routine de pré-admission après sa sortie de l’hôpital et à qui vous dites d’arrêter de prendre un ou plusieurs de ces médicaments ? Ces personnes seraient classées parmi les utilisateurs dans cette étude – n’oubliez pas qu’elles n’ont eu à récupérer qu’une seule ordonnance d’IECA/ARA dans les 6 mois suivant leur admission pour être classées parmi les utilisateurs (et de même avant). Cela signifie qu’il y a forcément des erreurs substantielles de classification pour savoir si les patients prennent effectivement les médicaments.

Pour comprendre l’étude plus complètement, il serait utile de connaître le nombre moyen de represcriptions et combien de personnes ont été classées comme utilisateurs d’IRA après une seule. L’utilisation des médicaments a été actualisée dans le temps de façon à ce que les personnes passent de non-utilisateurs à utilisateurs après s’être vu prescrire les médicaments. Cependant, une analyse de sensibilité ajustée pour la durée d’utilisation des IECA/ARA après AKI, ou le temps mis à jour pour l’arrêt des médicaments aurait pu aider à montrer l’impact réel de ces médicaments.

Définition des résultats

Décider quels devraient être les résultats dans cette étude a dû être difficile. En fin de compte, la mortalité globale est ce qui nous importe le plus en tant que cliniciens. Cependant, la mortalité totale est un résultat délicat puisque nous nous attendrions à ce que les médicaments aient un impact sur certaines causes de décès mais pas sur toutes. Dans un essai clinique, les IEC/ARA devraient réduire la mortalité cardiovasculaire, mais dans une étude où l’on compare les utilisateurs aux non-utilisateurs, il se pourrait bien que les causes cardiovasculaires de décès soient plus élevées chez les utilisateurs d’IEC/ARA en raison de la confusion liée à l’indication – un problème majeur de la pharmacoépidémiologie. Inversement, les IECA/ARA sont souvent arrêtés chez les patients fragiles et proches de la mort, de sorte que, dans les études d’observation, la mortalité non cardiovasculaire est souvent plus faible chez les utilisateurs d’IECA/ARA que chez les non-utilisateurs – mais pas pour des raisons de causalité. La combinaison de toutes les causes de mortalité rend la contribution de ces diverses sources de biais complexe à démêler.

Le résultat secondaire n’est pas non plus simple. Je ne comprends pas pourquoi l’insuffisance cardiaque congestive a été incluse avec d’autres causes rénales alors que l’insuffisance cardiaque est une indication si importante pour les médicaments en dehors de la maladie rénale. Vous vous attendriez à ce que les résultats de l’insuffisance cardiaque congestive soient plus élevés chez les utilisateurs préalables d’IECA/ARB par rapport aux non-utilisateurs et le tableau 2 suggère que c’est vrai : le HR ajusté pour l’insuffisance cardiaque congestive comparant les utilisateurs aux non-utilisateurs est de 1,69 (IC 95% 1,18-2,41), une taille d’effet plus élevée que pour les autres composants du résultat rénal (mais notez qu’ici nous descendons à de petits nombres de résultats, de sorte que cette analyse est seulement ajustée pour l’âge et le sexe).

Enfin, notez que les résultats rénaux post-AKI sont définis par le codage et non par les niveaux de créatinine sérique. Bien que cela présente des avantages, cela crée également des sources potentielles de biais. Par exemple, les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et prenant des IEC/ARA sont plus susceptibles de subir des tests sanguins que les non-utilisateurs, et peuvent donc finir par être diagnostiqués et admis avec une IRA que les non-utilisateurs.

Autres problèmes

Il y a quelques autres problèmes qui méritent d’être mentionnés. Le premier est que les patients devaient survivre pendant deux ans de suivi après l’admission pour IRA. C’est probablement un moyen d’éviter que les résultats soient fortement influencés par l’arrêt du médicament chez les patients les plus fragiles, et de fournir des informations sur les résultats à long terme. Cependant, nous savons qu’il s’agit d’un groupe de personnes très mal en point, avec un taux de mortalité élevé, de sorte que le fait de n’examiner que les personnes ayant survécu pendant deux ans limite la généralisation des résultats à la pratique courante. De même, l’exclusion des patients dont le DFGe a chuté à <15mls/min/1,73m2 à l’hôpital, indépendamment de leur rétablissement ultérieur, limite la généralisation des résultats au groupe de patients les plus malades que nous soignons.

Une autre limite est le manque d’informations sur la fonction rénale post-IRA. Les personnes qui se rétablissent mal ou qui présentent des taux de potassium élevés sont plus susceptibles de ne pas commencer ou de ne pas reprendre un IECA/ARA, mais aussi plus susceptibles d’avoir de mauvais résultats. Il ne s’agit pas d’un facteur de confusion – il se trouve sur la voie causale – et les auteurs ont donc eu raison de ne pas tenter de l’ajuster. Néanmoins, il serait utile de voir des informations sur la fonction rénale pour les utilisateurs et les non-utilisateurs d’ACEI/ARB post-AKI, et au sein des classes de schémas d’utilisation des médicaments.

Conclusion : mon point de vue

C’est un article immensément complexe où les auteurs ont fait de grands efforts pour rendre les informations cliniquement pertinentes et aussi robustes que possible. Cependant, pour moi, il ne fournit pas d’informations qui vont changer ma pratique clinique.

Comme mentionné, l’appariement par score de propension permet d’équilibrer les facteurs de confusion mesurés, mais ici il y a un grand potentiel pour les variables non mesurées, en particulier liées à la fragilité. Par conséquent, le résultat primaire de la mortalité globale pourrait s’expliquer par le fait que les personnes à qui l’on a prescrit un IECA/ARA après une IRA sont moins malades que celles qui ne le sont pas (soutenu par le fait que l’arrêt de l’utilisation d’un IECA ou d’un ARA prescrit avant l’admission à l’hôpital était associé à une mortalité accrue (HR, 1,23 ; IC 95 %, 1,17-1,30)). De même, les patients qui continuent à prendre ces médicaments après une IRA sont vraisemblablement ceux qui présentent un risque élevé d’insuffisance rénale et cardiaque, et il n’est donc pas surprenant que ce risque soit accru par rapport aux non-utilisateurs. L’information critique dont nous avons besoin – ce qui se passe pour les personnes où il y a un équipoise sur le redémarrage de l’ACEI/ARB après AKI n’est pas clair à partir de cette étude, et peut-être ne peut être abordé que par un essai clinique, quelque chose où je peux fermement être d’accord avec les auteurs.

Enfin, voici une expérience de pensée. En tant que néphrologues, nous sommes devenus obsédés par une définition arbitraire de l’IRA qui est difficile à opérationnaliser dans les données de routine. Imaginez que cette étude soit répétée avec une admission suite à un accident de la route plutôt qu’à une IRA (supposons qu’il s’agisse d’un accident mineur, sans IRA associée !) Pouvez-vous vous convaincre que les résultats seraient différents ?