Doel: Doseringen van 10 mg, 15 mg, en 20 mg rivaroxaban zijn goedgekeurd voor de behandeling en preventie van trombo-embolische aandoeningen bij volwassen patiënten. In zes Fase I studies werden de farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg en 20 mg rivaroxaban onderzocht bij gezonde mannelijke proefpersonen, en de invloed van voedsel op deze parameters werd onderzocht voor de 10 mg, 15 mg, en 20 mg tabletdoseringen. Bovendien werd een orale suspensie met 1 mg/ml rivaroxaban, die wordt onderzocht voor toekomstig gebruik bij de pediatrische populatie, onderzocht bij doses van 10 mg en 20 mg.

Materialen: Rivaroxaban werd verkregen van Bayer Pharma AG, Wuppertal, Duitsland.

Methoden: Zes onafhankelijke, single-dose, cross-over studies werden uitgevoerd bij gezonde mannelijke proefpersonen (tussen 13 en 24 personen werden ingeschreven in elke studie) om de farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van rivaroxaban te bepalen onder nuchtere en gevoede omstandigheden. Studie 1 was een absolute biologische beschikbaarheidsstudie die 5 mg en 20 mg tabletdoseringen vergeleek met een 1 mg intraveneuze oplossing. Onderzoeken 2 en 3 waren bevestigende onderzoeken naar de effecten van voedsel, waarbij doses van respectievelijk 10 mg en 20 mg tabletten werden beoordeeld onder voedings- en nuchtere omstandigheden. Onderzoek 4 was een formuleringsonderzoek waarbij orale suspensies van 10 mg (nuchter) en 20 mg (nuchter en gevoed) rivaroxaban werden beoordeeld ten opzichte van een 10 mg tablet (nuchter). Onderzoek 5 was een dosis-proportionaliteitsonderzoek waarbij 2,5 mg, 5 mg en 10 mg tabletten onder nuchtere omstandigheden werden beoordeeld. Studie 6 was een dosis-proportionaliteitsstudie waarbij tabletdoseringen van 10 mg, 15 mg en 20 mg onder nuchtere omstandigheden werden beoordeeld. Farmacokinetische parameters, waaronder het oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdcurve na een enkelvoudige dosis, de maximale geneesmiddelconcentratie in plasma na een enkelvoudige dosis, dosisgecorrigeerde waarden van het oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdcurve en de maximale geneesmiddelconcentratie in plasma na een enkelvoudige dosis, de halfwaardetijd geassocieerd met de terminale helling, en de tijd tot de maximale concentratie in plasma na een enkelvoudige dosis werden geëvalueerd. Bijwerkingen werden geclassificeerd volgens de ernst ervan en werden samengevat aan de hand van de voorkeurstermen van het Medical Dictionary for Regulatory Activities.

Resultaten: Bij alle doseringen vertoonde rivaroxaban een aanvaardbaar veiligheidsprofiel en werd het goed verdragen bij gezonde personen. Onafhankelijk van voedsel en formulering waren de farmacokinetische parameters van doses tot 10 mg rivaroxaban dosis-evenredig en hadden een hoge orale biologische beschikbaarheid (≥ 80%). Onder nuchtere omstandigheden namen de farmacokinetische parameters van 15 mg en 20 mg rivaroxaban toe met de dosis, maar waren minder dan dosisproportioneel. Echter, wanneer ingenomen met voedsel, werd een hoge biologische beschikbaarheid (≥ 80%) van deze doses bereikt, onafhankelijk van de formulering.

Conclusie: Farmacokinetische parameters van doses tot 10 mg rivaroxaban waren dosis evenredig en hadden een hoge orale biologische beschikbaarheid onafhankelijk van voedsel en of het werd toegediend als tablet of oplossing. Hoge biologische beschikbaarheid (≥ 80%) van 15 mg en 20 mg rivaroxaban werd bereikt bij inname met voedsel; daarom moeten deze doses met voedsel worden ingenomen.