Xp11.2重複
Xp11.2 の重複、特に Xp11.22-11.23 の領域は症候性で、X連鎖性精神遅滞に関与しているとされる。 染色体重複はde novoの場合と家族性の場合がある。 家族性では、小さい重複（<1Mb）の保因者がX連鎖劣性遺伝を示す。
Xp11.22 は約5MbのDNA（chrX:49,800,001-54,800,000、hg19）で構成され、1Mbより大きな重複を持つすべての患者は、性別、重複サイズ、X不活性化パターンにかかわらず、優性発現と同等の臨床表現型を持っている。 Xp11.22に関わる多くの欠失や重複が，発達遅延，知的障害，自閉症を持つ個体で報告されている。 これらの表現型はHUWE1、KDM5C、IQSEC2、TSPYL2、SHROOM4、PHF8、FAM120Cを含むいくつかの遺伝子のコピー数の変化に起因している。
HUWE1編集
HECT, UBA and WWE domain-containing protein 1 (HUWE1) はX染色体の Xp11.22 にあるHECTファミリーユビキチング酵素で癌と知的障害に関する遺伝的関連が増加していると言われています。 HUWE1遺伝子の発現は、大脳皮質、海馬、舌、眼、腎臓、肝臓、副腎、線維芽細胞など、マウスのいくつかの組織で認められます。 HUWE1のコピー増加は、非症候群性知的障害と関連している。 HUWE1のミスセンス変異は、Juberg-Marsidi-Brooks症候群の家族を含む、知的障害を持つ複数の家族で発生しています。 HUWE1のミスセンス変異を持つ患者は、HUWE1の重複を持つ患者と臨床的特徴を共有している。 KDM5CEdit
KDM5C (Lysine-Specific Demethylase 5C) はjumonji, A/T-rich interactive domain 1C (JARID1C) として知られ、X染色体上のXp11.22-p11.21 に位置している。 この遺伝子は、Arid DNA結合タンパク質のJARID1サブファミリーに属する、1560アミノ酸のタンパク質をコードしている。 このタンパク質はH3K4me3特異的脱メチル化活性を持ち、RE-1-silencing transcription factor (REST) complexを介して転写抑制因子として機能することが示されている。
KDM5Cの変異は、中程度から重度の知的障害、言語異常、一部の人では発作や攻撃的行動などの臨床所見を特徴としたClaes-Jensen型症候群Xリンク性知的障害の原因となっている。 また、自閉症スペクトラムの患者さんにおける変異の報告もあります。 Kdm5cノックアウトマウスがヒトのX連鎖性知的障害と同様の適応異常や認知異常を示すことを示し、ヒストンメチル化の動態が神経細胞ネットワークを彫刻していると結論づけた研究がある。
IQSEC2Edit
IQ motif and Sec7 domain 2 (IQSEC2) はBRAG1またはIQ-ARFGEFとしても知られ、X染色体のXp11.22にあり、GTP結合タンパクのARFファミリーに対するグアニン塩基交換因子 (ARFGEF) をコードしています。 IQSEC2の変異は、X連鎖性非染色性精神遅滞の症例に広く認められ、保因者の女性には学習障害があることも報告されている。 この遺伝子は、ヒトの脳の神経環境における恒常性の維持に重要な役割を担っていることが知られている。 グアニンヌクレオチド交換因子活性の変化は、ARF6基質の活性化の低下やGTP結合活性の欠損によって、脳のアクチン細胞骨格の構成や神経細胞の発達の制御に影響を与える可能性がある。
IQSEC2が関与するX染色体上の終結変異を引き起こすと予測される遺伝子内重複が2例でde novoで確認され，さらに1つのナンセンス変異が重度の知的障害と新生児低血圧などの追加の臨床症状を呈する男性患者3例に記載された。 運動能力の遅れ、発作、斜視、自閉症に似た行動、定型的な正中線の手の動き、小頭症、ほとんど歩けない、言語能力がほとんどない、重大な行動問題、軽度の顔貌異常。 診断用エクソームシークエンスにより同定されたIQSEC2遺伝子の新規de novo変異は、著しい発達遅延、発作、筋緊張低下、視覚障害、斜頭症、自閉症様の特徴、言語能力の欠如、MRI所見の異常などを示しました。 IQSEC2遺伝子は、これまで考えられていたよりもX連鎖性認知障害の原因において大きな役割を担っている。
TSPYL2Edit
Testis-Specific Protein Y-encoded (TSPY) Like 2 (TSPYL2) code for a member of the TSPY-like/SET/nucleosome assembly protein-1 superfamily and located on the X chromosome at Xp11.22. このタンパク質は核小体に局在し、クロマチンリモデリングや細胞周期進行の阻害剤として機能する。 神経発達におけるTspyl2経路の役割の可能性と一致して、TSPYL2遺伝子座を組み込んだXp11.2マイクロ重複が、注意欠陥多動性障害の男性患者で報告されている。
SHROOM4Edit
Shroomファミリーメンバー4（SHROOM4）は、KIAA1202としても知られ、APX/Shroomファミリーのメンバーをコードし、N末端のPDZドメインとC末端のASD2モチーフを含んでいる。 X染色体のXp11.22に位置し、主に認知障害を特徴とするStocco dos Santos X-linked精神遅滞症候群と関連している。 コードされたタンパク質は、細胞骨格の構築において役割を果たすと考えられる。 Stocco dos Santosによって記述されたオリジナルファミリーのSHROOM4遺伝子変異の症状には、重度の知的障害、両側の先天性股関節脱臼、低身長が含まれる。 SHROOM4遺伝子は、軽度から中等度の知的障害を持つ血縁関係のない2人の女性でも破壊されていることが判明している。 その他の特徴として、発語の遅れや欠如、発作、脊柱後屈、多動などがあった。 キャリアの女性は発作とうつ病を示した。 1000本以上の対照X染色体ではSHROOM4の変異は確認されなかった
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