Introduzione

In questo articolo, vengono presentati vari sforzi di modellazione sulla guarigione delle ferite, la contrazione delle ferite, l’inizio del cancro e l’angiogenesi. La contrazione della ferita è un meccanismo di difesa biologica che si verifica dopo la ferita. Il meccanismo mira alla prevenzione di sostanze chimiche pericolose e agenti patogeni (batteri) per evadere il corpo dell’individuo attraverso un’apertura ferita. Questo processo si basa sulla riduzione dell’area della ferita. Nelle ferite cutanee e in un ambiente senza un’adeguata assistenza sanitaria, questo meccanismo è molto auspicabile e aumenta il tasso di sopravvivenza dell’individuo a breve termine. Tuttavia, su un periodo più lungo, la qualità della vita dell’individuo diminuisce poiché le proprietà meccaniche della pelle cambiano a causa delle sollecitazioni e degli sforzi residui, che riducono la deformabilità della pelle e quindi causano una possibile disabilità del paziente.

Il secondo processo che consideriamo in questo capitolo è l’angiogenesi. L’angiogenesi è la rigenerazione di una rete vascolare da una rete di vasi sanguigni preesistente. Il processo di angiogenesi gioca un ruolo importante nella guarigione dei danni, nello sviluppo degli organi, ma anche nello sviluppo, nella crescita e nelle metastasi (diffusione) del cancro.

Quindi i meccanismi biomedici come la guarigione delle ferite, lo sviluppo del tessuto cicatriziale, la contrazione della pelle e lo sviluppo del cancro sono processi che hanno un grande impatto sulla sopravvivenza e sulla qualità della vita di un individuo. Per poter trattare questi processi, è importante progettare terapie appropriate e migliorare lo stato attuale dell’arte. Per migliorare le terapie comuni, è importante ottenere una comprensione approfondita dei meccanismi biologici coinvolti in modo tale che sia possibile governare questi processi. La comprensione di questi processi e il miglioramento delle terapie diventa sempre più importante a causa dell’invecchiamento della società attuale. Il fenomeno dell’invecchiamento della popolazione mondiale comporta un grande onere per l’assistenza sanitaria e in futuro saranno necessari sempre più trattamenti e diagnosi robotiche. La robotica, oltre a trovare procedure per migliorare le terapie attuali, richiede una comprensione approfondita dei meccanismi biologici coinvolti in diverse malattie.

Per ottenere una comprensione dettagliata, lo sviluppo di ipotesi sui meccanismi biologici è indispensabile. Per valutare la qualità dello sviluppo delle ipotesi, un legame con le osservazioni sperimentali (sia cliniche “in vivo” che su scala di laboratorio “in vitro”) è di fondamentale importanza. Questo bisogno implica la necessità di quantificare le ipotesi e le intuizioni costruite. Questa quantificazione apre la strada verso la progettazione di modelli matematici, dove diversi sottoprocessi sono descritti e collegati tra loro attraverso relazioni quantitative. I modelli matematici mirano a descrivere (parti dei) fenomeni biomedici con un collegamento ai risultati sperimentali. Ci si deve naturalmente rendere conto che gli sforzi di modellazione non sono illimitati per le seguenti ragioni: capacità intellettuale limitata del modellatore, quantità limitata di informazioni sperimentali utili, risorse computazionali limitate, e a causa di errori che sorgono come risultato dell’arrotondamento (i numeri con valore reale possono essere espressi solo con un numero predefinito di bit nel computer), troncamento (errori numerici), incertezze nei dati, e imprecisioni nella descrizione della geometria del dominio. Bisogna tener presente che un modello matematico riflette tipicamente l’impressione che il modellatore ha della realtà, e che modelli diversi possono dare gli stessi risultati e implicazioni. Questo significa che in generale i modelli matematici perdono parte della loro utilità nello sviluppo di intuizioni dettagliate su un meccanismo biologico o fisico, nel senso che i modelli indicano la possibile plausibilità di varie teorie per la spiegazione delle osservazioni sperimentali. Anche se un certo valore predittivo può essere attribuito ai modelli matematici a condizione che la valutazione dei risultati della modellazione proceda in modo coscienzioso e attento.

Per descrivere i vari processi biomedici come la guarigione e la contrazione delle ferite, sono stati sviluppati molti modelli matematici diversi. Questi formalismi si basano su diversi principi matematici e sono applicati su diverse scale. Per quanto riguarda le scale, si possono trovare modelli su scala (sub)cellulare, dove vengono simulati i processi (sub)cellulari. Per quanto riguarda i processi subcellulari, si può pensare a modelli che si occupano della diffusione attraverso il citoplasma, o del trasporto di grandi molecole tra la membrana cellulare e il nucleo della cellula attraverso il “walking like transport”, essendo “trasportati” da dineina e cinesina su microtubuli che collegano il nucleo della cellula alla membrana. Alcuni sforzi di modellazione sono stati fatti da Crossley et al. (2012). Inoltre, i processi cellulari come la migrazione possono essere descritti in modo tale da rendere conto della deformazione cellulare. Alcuni articoli in questa direzione sono stati scritti da Borau et al. (2014), Madzvamuse e George (2013), Yang et al. (2016), e Vermolen e Gefen (2012), per citarne alcuni. Descrivere la deformazione di ogni cellula in dettaglio dà un modello molto accurato; tuttavia, applicare questo tipo di modelli ai casi clinici metterebbe requisiti troppo grandi sulla potenza di calcolo. A questo scopo, si possono anche ottenere le stesse proprietà, anche per quanto riguarda la geometria cellulare, per tutte le cellule e modellare ogni cellula come un cerchio proiettato in 2D o come una sfera in 3D. Questo permette il trattamento delle cellule in colonie, dove anche la collaborazione delle cellule, che è importante in molti dei processi biomedici menzionati, può essere incorporata nei modelli. Questa classe di modelli su scala di colonie è ancora limitata dalla dimensione del dominio di calcolo, perché un dominio tridimensionale di dimensioni considerevoli richiede l’uso di un gran numero di cellule, che a sua volta, mette un enorme carico sulle infrastrutture computazionali. Woods et al. (2014) hanno implementato un ambiente computazionale basato su CPU per modelli di colonie cellulari. Questo, probabilmente, è il modo per farlo. I documenti sui modelli di scala delle colonie cellulari sono stati scritti, tra gli altri, da Byrne e Drasdo (2009), Drasdo e Höhme (2005), e Rey e Garcia-Aznar (2013). La posizione delle cellule è descritta attraverso un sistema di equazioni differenziali accoppiate (stocastiche). Modelli alternativi su questa scala sono stati sviluppati sulla base di modelli di automi cellulari (in particolare cellular-Potts) da Van Oers et al. (2014), Merks e Koolwijk (2009a), e Granier e Glazier (1992). In questi ultimi modelli, le posizioni delle cellule sono descritte attraverso un reticolo, in cui ogni punto è assegnato a più stati discreti, come “occupato” o “non occupato”. La migrazione delle cellule procede mediante processi markoviani dei punti del reticolo mediante comunicazione da vicino a vicino e leggi fisiche per la valutazione della probabilità di transizione. Questo principio delle catene markoviane potrebbe probabilmente essere impiegato anche per trattare la divisione o la morte delle cellule nei modelli cellulari di Potts, ma per quanto ne sappiamo, questo non è mai stato fatto. Al fine di trattare scale spaziali più grandi, i modelli non trattano più le cellule come entità individuali, ma piuttosto trattano le densità delle cellule in termini di numeri per unità di area o unità di volume. Questi modelli consistono in sistemi di equazioni differenziali parziali. Questa grande scala è comunemente indicata come la scala del continuo. Modelli per la guarigione delle ferite e la contrattura delle ferite, così come la formazione di cicatrici ipertrofiche, sono stati descritti da Valero et al. (2014), Javierre et al. (2009), e Koppenol et al. (2016a,b,c) per citarne alcuni.

Il presente articolo considera un ponte tra i modelli su scala continua e i modelli di colonia cellulare in cui le cellule sono trattate come entità individuali, mentre le sostanze chimiche e le quantità meccaniche sono trattate da equazioni differenziali parziali su scala continua. Le quantità, che sono definite attraverso sistemi di equazioni differenziali parziali con condizioni iniziali e al contorno, possono talvolta essere calcolate tramite funzioni di Green e sovrapposizioni in casi semplici. In casi più complessi, per quanto riguarda la geometria o la non linearità delle equazioni, la soluzione è comunemente approssimata dall’uso di metodi ad elementi finiti. In questo articolo, evidenzieremo l’applicazione dei metodi ad elementi finiti in cui si tiene conto anche del movimento della maglia ad elementi finiti. La sezione “Ipotesi di modellazione” presenterà i principi di base dei modelli per le varie applicazioni. La sezione “Metodi numerici” continua con una descrizione dei metodi numerici coinvolti in questa classe di studi. La sezione “Risultati della simulazione” mostra alcuni dei risultati, e alcune conclusioni sono tratte nella sezione “Classificazione dei modelli e ulteriori letture”, infine.