Wilkins nacque nella parrocchia di St Giles, Norwich, figlio di William Wilkins (1751-1815), un costruttore di successo che gestiva anche una catena di teatri. Suo fratello minore George Wilkins divenne arcidiacono di Nottingham.

Fu educato alla Norwich School e poi vinse una borsa di studio al Gonville and Caius College, Cambridge. Si è laureato come 6° strangolatore nel 1800. Con l’assegnazione del Worts Travelling Bachelorship nel 1801, del valore di 100 sterline per tre anni, fu in grado di visitare le antichità classiche Grecia, Asia Minore, e Magna Græcia in Italia tra il 1801 e il 1804. Nel suo tour fu accompagnato dal pittore paesaggista italiano Agostino Aglio, che Wilkins aveva commissionato come disegnatore nella spedizione. Aglio fornì i disegni per le tavole all’acquatinta dei monumenti che illustrano i volumi di Wilkins dalla spedizione, come The Antiquities of Magna Graecia (1807).

Wilkins fu membro della Società dei Dilettanti dal 1817. Pubblicò ricerche sia sull’architettura classica che su quella gotica, diventando una delle figure principali del Revival greco inglese dell’inizio del XIX secolo.

La sua carriera architettonica iniziò nel 1804 con i suoi progetti di Revival greco per il nuovo Downing College di Cambridge. La commissione arrivò dopo che i precedenti progetti in stile palladiano di James Wyatt erano stati rifiutati come insufficientemente classici. Wilkins dispose gli edifici del college intorno a un unico grande cortile. La costruzione iniziò nel 1807 e procedette lentamente, fermandosi nel 1821 con il progetto di Wilkins ancora incompleto.

Nel 1806, Wilkins progettò un college vicino a Hertford per la Compagnia delle Indie Orientali. Divenne Haileybury College dopo lo scioglimento della compagnia. Costruì o aggiunse a Osberton House, vicino a Worksop. Questi lavori furono seguiti nel 1808 dall’ingresso dorico alle Lower Assembly Rooms a Bath, e da una villa a North Berwick per Sir H. D. Hamilton. A Grange Park, Northington, Hampshire, nel 1809, Wilkins incassò e rimodellò una casa esistente del XVII secolo, dandole qualcosa della forma di un tempio greco, con un grande portico dorico ad una estremità.

Nel 1815 Wilkins ereditò la catena di sei teatri di suo padre. Continuò a gestirli per il resto della sua vita, e ricostruì o rimodellò molti di essi, occasionalmente disegnando anche la scenografia.

Nel 1822-26, collaborò con John Peter Gandy alla Clubhouse per il nuovo United University Club, a Pall Mall. Fu fatto socio della Royal Society nel 1824 e divenne membro a pieno titolo nel 1826.

Wilkins fu influente nello sviluppo di Trafalgar Square a Londra, che era stata aperta come parte di un progetto di John Nash. Fece una campagna per avere la nuova National Gallery situata sul lato nord della piazza, suggerendo inizialmente che l’edificio esistente, Great Mews di William Kent, dovesse essere convertito allo scopo. Il governo accettò l’idea, ma optò per un edificio completamente nuovo, e un progetto neoclassico di Wilkins fu accettato rispetto agli schemi alternativi di Nash e CR Cockerell. Wilkins elaborò anche dei piani per la sistemazione della piazza stessa. Non furono messi in atto, anche se lo schema alla fine realizzato da Charles Barry dopo la morte di Wilkins replicava molte delle sue idee. L’aspetto della National Gallery (1832-38), che originariamente ospitava anche la Royal Academy, attirò molte critiche negative fin dall’inizio; più recentemente John Summerson ha concluso che sebbene la facciata di Wilkins abbia molte virtù “considerata criticamente come una facciata che comanda una grande piazza, la sua debolezza è evidente”.

Wilkins realizzò altri due importanti edifici londinesi in un severo stile classico: University College, Gower Street, e St George’s Hospital, entrambi progettati nel 1827-28. Le sue altre opere in stile greco includono il Theatre Royal Bury St Edmunds 1819, la chiesa di St. Paul, George Street, Nottingham 1822 e il Museo dello Yorkshire (1830). Fu responsabile di due colonne che commemorano l’ammiraglio Nelson, una a Dublino e il Britannia Monument a Great Yarmouth. Entrambi precedono il progetto di William Railton per Trafalgar Square.

Fece anche edifici in stile gotico, come Dalmeny House per Lord Rosebery nel 1814-17 e Tregothnan per Lord Falmouth nel 1816. Usò lo stile in diversi college di Cambridge: nel 1823 vinse il concorso per progettare un insieme di nuovi edifici per il King’s College, Cambridge, comprendente la sala, la loggia del prevosto, la biblioteca e uno schermo di pietra verso Trumpington Street, e nello stesso anno iniziò i lavori per la corte del Re del Trinity College, e nuovi edifici, compresa la cappella, al Corpus Christi College.

Nel 1827 Wilkins fu nominato architetto della Compagnia delle Indie Orientali, e l’anno successivo fece delle modifiche al suo edificio in Leadenhall Street. Partecipò al concorso per la progettazione della Colonna del Duca di York, e nel 1836 a quello per la ricostruzione del Parlamento. Dopo aver fallito nella vittoria di quest’ultimo, attaccò i progetti dei suoi rivali e la decisione della commissione in un pamphlet firmato “Phil-archimedes”.

Fu nominato professore di architettura alla Royal Academy dopo la morte di John Soane nel 1837, ma non tenne alcuna lezione prima di morire lui stesso nella sua casa di Cambridge il 31 agosto 1839. Fu sepolto nella cripta sotto la cappella del Corpus Christi College.