Discussione

La carenza di 25(OH)D nel siero è stata riscontrata in più del 50% dei pazienti con SSc e in quasi tutti i pazienti sono state confermate significative fluttuazioni in base alle stagioni. Inoltre, per la prima volta a nostra conoscenza, le concentrazioni sieriche di 25(OH)D deficitarie/insufficienti sono risultate indipendenti dalla supplementazione orale standard.

In effetti, le concentrazioni sieriche di 25(OH)D erano inferiori a 30 ng/ml in più dell’80% dei pazienti SSc. Questo livello di cut-off riportato per la “sufficienza” è stato stabilito perché l’assorbimento intestinale del calcio è ottimizzato ad una concentrazione superiore a 30-32 ng/ml e l’ormone paratiroideo inizia ad aumentare quando 25(OH)D è inferiore a 31 ng/ml.

Come previsto, i livelli di calcio correlavano quasi significativamente con le concentrazioni sieriche di 25(OH)D, viceversa abbiamo trovato un aumento non significativo dei livelli di PTH, ma probabilmente questi dati sono influenzati dal minor numero di pazienti esaminati.

La variabilità delle concentrazioni sieriche di 25(OH)D ha dimostrato di avere una forte componente genetica. Un buon esempio è il LES, in cui le concentrazioni sieriche di 25(OH)D sono state associate ai polimorfismi del recettore della vitamina D (VDR) .

Un recente studio ha dimostrato che basse concentrazioni sieriche di 25(OH)D hanno un impatto negativo sulla qualità della vita dei pazienti con SSc diffusa e, inoltre, è stata riportata una correlazione con gravi alterazioni NVC, suggerendo un possibile ruolo di 25(OH)D nel coinvolgimento vascolare . Inoltre, recentemente è stata trovata una differenza significativa negli anticorpi sierici IgM anti-vitamina D nei pazienti SSc, rispetto ai controlli sani. Altri autori non hanno trovato correlazioni tra una malattia più grave e le concentrazioni sieriche di 25(OH)D.

Abbiamo dimostrato in questo grande studio da due centri di riferimento europei, che basse concentrazioni sieriche di 25(OH)D sono associate, nei pazienti SSc, con fibrosi bilaterale alla TAC polmonare e ai parametri DSS di Medsger “vascolare periferica”, “renale” e “gastrointestinale”.

Un grave coinvolgimento polmonare è stato già descritto in pazienti SSc con basse concentrazioni sieriche di 25(OH)D. Nel presente studio, tuttavia, non osserviamo una correlazione lineare tra la concentrazione di 25(OH)D e i valori di DLCO, ma solo una carenza di 25(OH)D più grave è stata osservata nei pazienti con fibrosi polmonare bilaterale alla TAC polmonare rispetto a quelli con coinvolgimento polmonare più lieve/assente. Pertanto, in questo caso l’ipovitaminosi D sembra essere associata solo a gravi danni strutturali polmonari.

La scarsa rilevanza dei dati sul coinvolgimento intestinale e polmonare è probabilmente dovuta alla pronunciata carenza di 25(OH)D in tutti i pazienti. Inoltre, questa particolare popolazione non ha mostrato una grande differenziazione in termini di coinvolgimento gastrointestinale secondo il DSS di Medsger, avendo pochissimi pazienti nelle classi 3 e 4.

Per quanto riguarda il parametro “vascolare periferico” del DSS di Medsger, questo si basa sia sulla gravità del fenomeno di Raynaud che sulla presenza di lesioni digitali (0 = normale, 1 = Raynaud che richiede vasodilatatori, 2 = cicatrici digitali pitting, 3 = ulcerazioni digitali di punta, 4 = gangrena digitale) . Nella popolazione in studio, l’incidenza dei DUs (stadio 3 del “parametro vascolare periferico”) presi singolarmente o la presenza di qualsiasi lesione trofica digitale (stadio da 2 a 4 del “parametro vascolare periferico”), sembrava correlare fortemente con i modelli NVC di microangiopatia e non con le concentrazioni di 25(OH)D nel siero. I nostri dati confermano i rapporti della letteratura che affermano che i pazienti con pattern NVC “Late” sono più inclini allo sviluppo di lesioni trofiche digitali. Probabilmente per questo parametro, solo i gradi 0 e 1 della DSS di Medsger sono più legati ad alterazioni funzionali/moderate del sistema vascolare, influenzando soprattutto la mancanza di un efficiente metabolismo della vitamina D.

Il coinvolgimento degli organi e la relazione della gravità della malattia con la vitamina D, potrebbe essere spiegato dalle sue proprietà immunoregolatrici. Infatti, la compromissione dell’auto-tolleranza e delle risposte immunitarie, attraverso un’alterata regolazione delle cellule dendritiche, dei linfociti T regolatori (Tregs), delle cellule Th1 e delle cellule B sono state descritte nell’ipovitaminosi D. Anche nei controlli sani, la positività agli anticorpi antinucleari (ANA) era associata a una minore concentrazione di vitamina D nel siero rispetto agli individui ANA negativi.

Studi precedenti hanno dimostrato che, nel tessuto sinoviale dell’artrite reumatoide, la 1,25-diidrossivitamina D3 può ridurre la produzione di citochine pro-infiammatorie nei macrofagi attivati, diminuendo l’attività dell’aromatasi, soprattutto in presenza di un ambiente estrogenico. Uno studio del nostro gruppo ha mostrato, per la prima volta, in 53 pazienti SSc e 35 controlli sani, i significativi cambiamenti stagionali delle concentrazioni sieriche di 25(OH)D, con valori di picco alla fine dell’estate e valori diminuiti alla fine dell’inverno.

Un risultato importante di questo studio è che una variazione stagionale nella concentrazione sierica di 25(OH)D è confermata. Il risultato suggerirebbe che le fasi di sintesi della vitamina D trattenute nella pelle sono almeno parzialmente conservate. Questo concetto potrebbe avere un interesse per lo sviluppo di strategie terapeutiche per l’ipovitaminosi D nei pazienti SSc.

I raggi ultravioletti B (UVB) causano la conversione non enzimatica del 7-deidrocolesterolo in pre-vitamina D3 nella pelle. Nel fegato, la pre-vitamina D3 viene convertita in 25(OH)D3 e poi nella forma attiva 1,25-diidroxivitamina D3 nel rene. Per questo motivo, il primo passo per un adeguato apporto di vitamina D al corpo umano è attraverso un’adeguata sintesi cutanea.

È possibile che nei pazienti SSc con grave coinvolgimento d’organo, l’esposizione alla luce solare possa essere ridotta per diversi motivi (atteggiamento sedentario, mobilità ridotta, ospedalizzazione) contribuendo all’alta prevalenza di carenza/insufficienza di vitamina D. Inoltre, la maggiore pigmentazione cutanea descritta nei pazienti SSc è un fattore da considerare, soprattutto in quelli affetti dalla forma diffusa. Infatti, la produzione cutanea di pre-vitamina D è stata descritta come correlata alla quantità di melanina nella pelle, essendo la melanina un buon assorbitore di raggi UVB. È stato dimostrato che una maggiore pigmentazione della pelle peggiora la carenza di vitamina D, così come il malassorbimento e la funzione dell’intestino tenue è nota per essere frequentemente alterata nei pazienti SSc.

Tuttavia, indipendentemente dalla gravità della malattia, alcuni pazienti con malassorbimento hanno una concentrazione normale di vitamina D nel siero, mentre i soggetti sani possono mostrare ipovitaminosi. Un fattore comune nella SSc, nel morbo di Crohn e nella colite ulcerosa che può essere una causa che contribuisce al deficit di vitamina D è l’infiammazione intestinale. La calprotectina fecale è un marcatore comune di coinvolgimento intestinale in tutte le condizioni citate e ha dimostrato di correlare in modo indipendente con una bassa concentrazione di vitamina D nel siero nei pazienti SSc. Inoltre, l’intestino è uno dei siti extra-renali dove l’infiammazione guida l’iper-espressione di CYP24A1 e CYP27B1, riducendo quindi la 25(OH)D attraverso l’induzione di un più alto tasso di conversione in 1,25(OH)2D.

La ridotta capacità di assorbimento dell’intestino tenue è stata postulata come determinante per il fallimento del trattamento orale con dosi fisiologiche/standard di colecalciferolo orale.

La vitamina D3 (colecalciferolo, Dibase Abiogen Pharma, Italia) 1.000 UI/die è stata utilizzata nei nostri pazienti per la supplementazione orale, essendo la sua efficacia già dimostrata rispetto alla vitamina D2 . In una revisione Cochrane del 2014, gli autori hanno concluso che la vitamina D3 sembrava diminuire la mortalità negli anziani che vivono in modo indipendente o in assistenza istituzionale, mentre la vitamina D2, l’alfacalcidolo e il calcitriolo non avevano effetti benefici statisticamente significativi sulla mortalità. È interessante notare che nella nostra popolazione di pazienti, il trattamento sostitutivo con colecalciferolo orale (intervallo di tempo 6-12 mesi) non influenzava la concentrazione sierica di 25(OH)D, mentre un’influenza evidente era esercitata dalle stagioni, con i pazienti osservati nei mesi invernali che avevano un’ipovitaminosi D significativamente più grave, rispetto a quelli osservati nei mesi estivi. Il risultato sembra coerente con i rapporti sulla carenza di vitamina D secondaria a malattie caratterizzate da malassorbimento. Tuttavia, alcuni autori postulano la possibilità di ottenere risultati migliori in pazienti selezionati utilizzando dosi di vitamina D sovra-fisiologiche: sono state utilizzate fino a 5.000 UI al giorno per 24 settimane per tre-sei mesi nel morbo di Chron, 50.000 UI bisettimanali per 12 settimane nella fibrosi cistica .

L’esposizione al sole, soprattutto tra le ore 10:00 e le 15:00 sembra produrre 25(OH)D sierica nella pelle di durata doppia rispetto alla vitamina D assunta per via orale. Tuttavia, come menzionato, una varietà di fattori riduce la produzione cutanea, tra cui l’aumento della pigmentazione della pelle, l’invecchiamento e l’applicazione topica di una protezione solare.

Uno studio clinico condotto in Svezia ha dimostrato che la terapia UVB è più efficace nell’aumentare le concentrazioni sieriche di 25(OH)D nei soggetti carenti. Questo suggerisce che la terapia UVB può essere un approccio terapeutico utile in individui selezionati.

Deve essere menzionato che nuovi percorsi in vivo del metabolismo della D3 regolati dai citocromi P450 e CYP11A1 sono stati descritti, negli ultimi anni, in animali e tessuti steroidogenici umani. I prodotti dei suddetti metabolismi sono idrossiderivati della D3 (metabolita principale 20(OH)D3) con attività simili alla 25(OH)D3 e alla 1,25(OH)2D3 . Gli autori hanno dimostrato che i fibroblasti dermici umani possono trasformare la D3 in 20(OH)D3, 22(OH)D3, 20,22(OH)2D3, 20,23(OH)2D3 e 1,20(OH)2D3 . Pertanto, i secosteroidi derivati da P450 e CYP11A1 potrebbero essere studiati, in futuro, nelle malattie che coinvolgono la pelle, per i loro potenziali patogeni e terapeutici.

Questo studio aveva diverse limitazioni. Non avevamo un gruppo di controllo ma abbiamo confrontato la concentrazione di 25(OH)D nel siero con i valori medi della popolazione sana. Tuttavia va detto che non era tra gli scopi di questo studio dimostrare una differenza nelle concentrazioni sieriche di 25(OH)D tra pazienti SSc e soggetti sani, essendo questo argomento già affrontato da altri autori. Abbiamo voluto principalmente indagare sulle possibili relazioni esistenti tra le concentrazioni sieriche di 25(OH)D, le complicazioni cliniche, la stagionalità e la supplementazione con colecalciferolo orale.

Inoltre, non abbiamo valutato le concentrazioni sieriche di PTH in tutti i pazienti e in nessun paziente è stata eseguita la concentrazione sierica di 1,25(OH)2D. Tuttavia, il deficit di 25(OH)D è stato segnalato per essere dovuto al più alto tasso di conversione di 25(OH)D a 1,25(OH)2D su iperattività extra-renale del CYP27B1 nei tessuti infiammati.

Siccome si trattava di un’analisi retrospettiva dei dati, non abbiamo avuto la possibilità di eseguire altri esami per valutare la gravità di un eventuale malassorbimento (carenza di ferro o di altre vitamine, alterazioni degli elettroliti, ipo-proteinemia, ipo-lipemia, alterazioni dell’esame delle feci).

Infine, non sono stati riportati precisi rapporti quantitativi sull’esposizione alla luce solare e sull’iperpigmentazione cutanea dei pazienti.

In conclusione, si conferma una carenza di 25(OH)D sierica nella SSc. Quest’ultima sembra essere peggiore nelle stagioni fredde e correlata con un grave coinvolgimento polmonare alla TAC, così come con danni “vascolari periferici”, “renali” e “gastrointestinali” (DSS di Medsger). Le basse concentrazioni sieriche di 25(OH)D non sono state corrette dalla somministrazione orale di colecalciferolo. Pertanto, suggeriamo di monitorare le concentrazioni sieriche di 25(OH)D dopo 3-6 mesi dall’inizio del trattamento. In caso di persistenti basse concentrazioni sieriche di 25(OH)D, dovrebbero essere prese in considerazione dosi di vitamina D orali sovrafisiologiche o l’esposizione programmata alla luce UVB.