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Un segno di numero (#) è usato con questa voce a causa della prova che la sindrome di Wiedemann-Steiner (WDSTS) è causata da mutazione eterozigote nel gene MLL (KMT2A; 159555) sul cromosoma 11q23. Il gene KMT2A è coinvolto nella modificazione degli istoni.

La sindrome di Wiedemann-Steiner è una sindrome malformativa congenita caratterizzata da cubiti ipertricosi associati a bassa statura; caratteristiche facciali coerenti, tra cui ciglia lunghe, sopracciglia spesse o arcuate con una svasatura laterale, ampio ponte nasale, e fessure palpebrali inclinate e strette verticalmente; disabilità intellettuale da lieve a moderata; difficoltà comportamentali; e ipertricosi sulla schiena (sintesi di Jones et al., 2012 e Miyake et al., 2016).

Wiedemann et al. (1989) hanno riportato un ragazzo caucasico con deficit di crescita pre e postnatale, ritardo psicomotorio, e un viso rotondo e piatto, naso corto, ipertelorismo, lungo filtrone, fessure palpebrali corte, orecchie basse e palato alto. Altri risultati includevano uno strabismo convergente alternato, una dilatazione dei calici renali e arti corti e spessi.

MacDermot et al. (1989) hanno riportato una madre e una figlia con gomiti pelosi che avevano anche bassa statura, accorciamento rizomelico degli arti, viso rotondo e mascella pesante. MacDermot et al. (1989) hanno anche riportato un caso sporadico in un bambino di 7 anni con bassa statura e dismorfismo facciale che includeva fessure palpebrali inclinate, lieve ipertelorismo e naso corto con alae spesse.

Flannery et al. (1989) hanno descritto una bambina di 4,8 anni con gomiti pelosi e bassa statura che aveva anche asimmetria facciale, ritardo nello sviluppo e ritardo nel parlare. Aveva un’ipertricosi delle braccia distali-laterali e degli avambracci prossimali-laterali, dove i peli erano più lunghi, più scuri e un po’ più ruvidi dei peli normali sulle braccia. Le caratteristiche facciali includevano ipotonia e ipoplasia del lato sinistro, ptosi sinistra, pieghe epicantali e palato molto arcuato; aveva anche ipotonia generalizzata.

Edwards et al. (1994) hanno descritto una bambina di 3,25 anni con gomiti pelosi, asimmetria facciale e linguaggio ritardato. Aveva ipoplasia del lato destro del viso e ptosi destra. C’era un’ipertricosi a chiazze che coinvolgeva il lato destro del labbro e l’area zigomatica destra, la metà laterale di ogni braccio tra l’inserzione del deltoide e il gomito, il lato destro del tronco posteriormente e la coscia posteriore destra. L’altezza era compresa tra il 75° e il 97° centile, e non c’era evidenza di asimmetria di crescita oltre al viso. Edwards et al. (1994) hanno notato somiglianze tra questa paziente e la ragazza descritta da Flannery et al. (1989), e hanno suggerito che potrebbero avere una sindrome di ipertricosi distinta associata a crescita facciale asimmetrica e sviluppo ritardato.

Steiner e Marques (2000) hanno riportato una bambina di 8 anni con manifestazioni simili a quelle della paziente descritta da Wiedemann et al. (1989). Era nata dopo una gravidanza senza complicazioni e aveva un peso alla nascita di 2.740 grammi, con una lunghezza alla nascita di 45 cm e una circonferenza occipitofrontale della testa (OCF) di 33 cm. I genitori non erano imparentati. All’età di 4 mesi è stata notata un’ipotonia. Il paziente aveva un ritardo mentale da lieve a moderato e un deficit di crescita. Le caratteristiche fisiche includevano dolicocefalia, telecanto, sinfrite lieve, fessure palpebrali strette e inclinate, ponte nasale basso, filastrocca lunga e larga, labbro superiore sottile, palato alto e arcuato, fossetta sacrale e lieve clinodattilia del quinto dito. Inizialmente aveva una lieve ipertricosi, che è diventata più accentuata con l’età ed era più evidente sugli arti, specialmente sui gomiti, e sulla schiena. Le valutazioni per gli errori congeniti del metabolismo, l’infezione TORCH, le anomalie cromosomiche e le anomalie endocrinologiche erano tutte normali. La valutazione radiologica ha mostrato ossa scheletriche ed età ossea normali. TC del cervello, EEG, ecocardiogramma ed ecografia dell’addome e della pelvi erano normali.

Visser et al. (2002) hanno riportato 2 ragazze olandesi con gomiti pelosi, bassa statura, facies leggermente dismorfiche e ritardo nello sviluppo psicomotorio. Una delle ragazze aveva una ptosi dell’occhio sinistro e una lieve ipotonia generalizzata; l’ipotonia è scomparsa spontaneamente all’età di 2 anni. In una revisione della letteratura, Visser et al. (2002) hanno trovato rapporti di 26 casi di ipertricosi cubiti dal primo rapporto di Beighton (1970). In circa tre quarti dei casi, l’ipertricosi cubiti era isolata o associata solo alla bassa statura (vedi 139600), mentre i casi rimanenti hanno coinvolto la bassa statura così come altre caratteristiche come il dismorfismo facciale, anomalie degli arti e ritardo psicomotorio o ritardo del linguaggio.

Polizzi et al. (2005) hanno riportato 2 ragazze non imparentate con gomiti pelosi, bassa statura, dismorfismo facciale e ritardo mentale. Una era una bambina di 11 anni, originariamente descritta da Sorge et al. (2002), le cui caratteristiche includevano una marcata dolicocefalia e una fronte alta e prominente, occhi obliqui, orecchie basse, grandi sopracciglia che erano rade medialmente, naso piccolo con narici di forma triangolare, filastrocca corta con bocca piccola, palato alto, clinodattilia bilaterale del quinto dito, profonde pieghe palmate e plantari, e lieve ritardo mentale con iperattività. L’altro paziente era una bambina di 7 anni che aveva brachicefalia, piccola fronte, grandi orecchie, naso sottile, labbra sottili, margini irregolari dei denti, petto asimmetrico con pectus excavatum, età ossea ritardata e ritardo mentale da lieve a moderato. Esaminando i 28 casi precedentemente riportati di gomiti pelosi, Polizzi et al. (2005) hanno dichiarato che gli individui con gomiti pelosi potrebbero essere grossolanamente divisi in 2 gruppi: quelli con e quelli senza risultati sistemici associati. Hanno notato che gli studi di laboratorio, comprese le valutazioni endocrinologiche e metaboliche complete, non hanno rivelato nulla nei casi precedentemente riportati così come nei 2 pazienti attuali, indicando che i test estesi in questi pazienti potrebbero essere poco gratificanti. Gli studi istologici sui capelli dalle aree colpite avevano rivelato risultati normali, anche se è stata notata un’alta percentuale (superiore al 90%) di follicoli piliferi in fase anagen, che potrebbe spiegare la maggiore lunghezza dei capelli in eccesso.

Koc et al. (2007) hanno riferito di una bambina turca di 8 anni, nata da genitori consanguinei, che si è presentata per bassa statura e ritardo nello sviluppo. Aveva gomiti iperestensibili con ipertricosi localizzata. I peli sui gomiti erano insolitamente più lunghi, più scuri e più grossolani che altrove. Era magra con altezza al 3° centile e aveva microcefalia, viso triangolare e asimmetrico, fronte alta con sopracciglia spesse, ciglia lunghe, fessure palpebrali inclinate, ptosi bilaterale, ponte nasale alto e largo, labbro superiore sottile, grandi orecchie antevertite e un collo lungo, sottile e paludoso. Aveva anche un’età ossea ritardata e un ritardo mentale borderline. Un fratello di 22 anni, che non è stato esaminato, aveva un ritardo mentale e un disturbo del linguaggio, ma secondo la famiglia non aveva ipertricosi. Koc et al. (2007) hanno notato somiglianze fenotipiche con la sindrome di Floating-Harbor (136140).

Jones et al. (2012) hanno studiato 6 pazienti con ipertricosi cubiti che avevano anche caratteristiche facciali distinte e coerenti, tra cui ciglia lunghe, sopracciglia spesse o arcuate con una svasatura laterale, e fessure palpebrali inclinate e strette verticalmente. I pazienti avevano anche una disabilità intellettuale da lieve a moderata e difficoltà comportamentali. Oltre ai gomiti pelosi, i pazienti avevano tutti peli eccessivi sulla schiena con una distribuzione a spirale. Tutti e 6 erano sotto il 10° centile per l’altezza, e una fossetta sacrale è stata osservata in 4 dei 6 pazienti.

Koenig et al. (2010) hanno riportato 3 pazienti non correlati con caratteristiche simili a quelle riportate da Wiedemann et al. (1989) e Steiner e Marques (2000). Le 2 ragazze e 1 ragazzo avevano un ritardo mentale e una gestualità facciale distintiva che è diventata più evidente nell’adolescenza. Le caratteristiche includevano ipertelorismo, fessure palpebrali strette e oblique, naso largo, sopracciglia spesse con sinfrisia, filastrocca lunga, bocca piccola con palato alto, e dita corte e/o piedi con falangi medie corte e clinodattilia V. All’inizio della vita, questi pazienti avevano ipotonia e mancata crescita. Le 2 ragazze avevano ipertricosi, e 1 ragazza ha sviluppato convulsioni. Una ragazza ha avuta un’inversione pericentrica del cromosoma 9 e l’altra ragazza ha avuta una duplicazione interstiziale del cromosoma 12q14.1 ereditata dalla sua madre non affetta. Il ragazzo aveva una cariotipizzazione normale e risultati di array CGH. Koenig et al. (2010) hanno concluso che questo rappresenta una sindrome sporadica distinta e riconoscibile.

Miyake et al. (2016) hanno riportato 6 bambini non imparentati, di età compresa tra 3 e 9 anni, con WDSTS. Uno era di origine australiana e 5 erano giapponesi. Cinque pazienti erano disponibili per una valutazione clinica dettagliata. Le caratteristiche comuni includevano sopracciglia spesse, ciglia lunghe, fessure palpebrali inclinate, irsutismo generalizzato, ipertricosi dei gomiti e della schiena, bassa statura, ritardo di crescita postnatale, ritardo nello sviluppo e disabilità intellettuale. Caratteristiche più variabili includevano un ampio ponte nasale con la punta del naso depressa, sottili bordi vermigli superiori, clinodattilia, mani carnose e ipotonia nell’infanzia. L’esame dell’età ossea in 3 pazienti ha mostrato risultati normali. Miyake et al. (2016) hanno notato che molti dei pazienti sono stati inizialmente diagnosticati con la sindrome di Kabuki (vedi, ad esempio, 147920), che mostra sovrapposizione fenotipica con WDSTS ed è dovuto alla mutazione in altri geni coinvolti nella modifica degli istoni, suggerendo l’interruzione di percorsi molecolari funzionali comuni.

Jones et al. (2012) hanno dimostrato che la sindrome di Wiedemann-Steiner è un disturbo autosomico dominante.

Jones et al. (2012) hanno eseguito il sequenziamento dell’intero esoma in 4 pazienti con sindrome di Wiedemann-Steiner e hanno identificato mutazioni eterozigoti de novo troncanti nel gene MLL (159555.0001-159555.0003) in 3 dei 4 pazienti. L’analisi di MLL in altri 2 pazienti con un fenotipo simile ha rivelato altre 2 mutazioni troncanti (159555.0004 e 159555.0005). Le varianti sono state confermate dal sequenziamento Sanger, e nessuna è stata trovata nel database dbSNP o 1000 Genomes Project, in 600 profili esoma di controllo non correlati, o nel DNA dei genitori non affetti. Jones et al. (2012) hanno concluso che l’aploinsufficienza di MLL causa la sindrome di Wiedemann-Steiner. Hanno notato che l’1 paziente in cui non è stata identificata una mutazione aveva sottili differenze fenotipiche: i capelli sulle sue braccia erano al limite superiore della norma e più diffusi rispetto ai cubiti di ipertricosi degli altri 5 pazienti, e la crescita dei capelli sulla schiena era notevolmente più lunga, estendendosi fino a 12 cm. Inoltre, le sue caratteristiche facciali erano diverse, con assenza di fessure palpebrali oblique. Jones et al. (2012) hanno suggerito che questo individuo aveva un fenotipo all’interno dello spettro della WDSTS con una base genetica molecolare distinta.

In 6 bambini non imparentati con WSS, Miyake et al. (2016) hanno identificato 6 diverse mutazioni eterozigoti nel gene KMT2A (vedi, ad esempio, 159555.0006-159555.0008). Le mutazioni, che sono state trovate dal sequenziamento dell’esoma intero e confermate dal sequenziamento Sanger, hanno dimostrato di essersi verificate de novo in 4 dei pazienti; il DNA parentale completo non era disponibile per 2 pazienti. Quattro delle mutazioni sono risultate in mutazioni nonsense o frameshift, mentre 2 erano mutazioni missense che interessavano residui altamente conservati. Non sono stati eseguiti studi funzionali delle varianti e studi sulle cellule dei pazienti.