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Un segno di numero (#) è usato con questa voce a causa della prova che l’orticaria vibratoria (VBU) è causata da una mutazione eterozigote nel gene ADGRE2 (606100) sul cromosoma 19p13.

L’orticaria vibratoria autosomica dominante è caratterizzata da orticaria localizzata e manifestazioni sistemiche in risposta a vibrazioni dermiche, con coincidente degranulazione dei mastociti e aumento dei livelli di istamina nel siero (Boyden et al, 2016).

Patterson et al. (1972) hanno descritto una famiglia di origine svedese in cui i membri di almeno 4 generazioni hanno mostrato lesioni locali eritematose ed edematose in seguito a stimolazione locale di natura vibratoria o frizionale. L’eritema facciale o generalizzato e il mal di testa accompagnavano gravi reazioni locali. Livelli elevati di ammine plasmatiche sono stati riscontrati nel sangue venoso di ritorno da un arto sottoposto a stimolazione appropriata. Goetzl (1978) ha dichiarato che all’interno di una particolare famiglia, i membri affetti mostrano sensibilità alla stessa gamma specifica di frequenza delle vibrazioni, che può essere diversa da quella in altre famiglie.

Epstein e Kidd (1981) hanno descritto una forma di orticaria fisica in una famiglia cristiana libanese e l’hanno chiamata orticaria dermodistortiva (DDU). Il disturbo era caratterizzato dallo sviluppo di un gonfiore cutaneo prurito, eritematoso ed edematoso, confinato in aree esposte a stimoli vibratori o di stiramento ripetitivi. Le lesioni si sviluppavano entro alcuni minuti e scomparivano entro un’ora. La stimolazione estesa ha portato a risposte sistemiche: svenimento, mal di testa ed eritema facciale. L’istamina era sospettata come mediatore delle risposte locali e sistemiche. Epstein e Kidd (1981) notarono somiglianze con il fenotipo descritto da Patterson et al. (1972) ma misero in dubbio che i disturbi fossero identici.

Boyden et al. (2016) hanno studiato una famiglia libanese di 3 generazioni che segrega l’orticaria vibratoria autosomica dominante. In risposta alla stimolazione meccanica ripetitiva della pelle, come il contatto dei vestiti durante l’esercizio o l’asciugatura di un asciugamano, i 9 membri della famiglia colpiti avevano orticaria eritematosa, edematosa e pruritica localizzata, a volte accompagnata da arrossamento del viso, mal di testa o la sensazione di un sapore metallico. Sintomi identici potevano essere provocati dalla vibrazione dell’avambraccio su un vortice di laboratorio, con i sintomi che apparivano entro 5 minuti dopo la stimolazione e che diminuivano entro 60 minuti. Gli individui colpiti sono risultati negativi al dermatografismo. Gli episodi di orticaria vibratoria erano accompagnati da un aumento dei livelli sierici di istamina ma non di triptasi. La colorazione immunoistochimica della triptasi dei mastociti dermici ha rivelato una degranulazione risultante dalla sfida del vortice che era più prevalente nei pazienti rispetto ai controlli. Boyden et al. (2016) hanno notato somiglianze tra la presentazione in questa famiglia e quella di una famiglia libanese di 5 generazioni precedentemente descritta con orticaria dermodistortiva (Epstein e Kidd, 1981). Inoltre, Boyden et al. (2016) hanno accertato il probando di una terza famiglia libanese che segrega l’orticaria vibratoria dominante su 4 generazioni. Nessuna delle famiglie era nota per essere imparentata l’una con l’altra, anche se le somiglianze nel loro fenotipo e le origini suggerivano fortemente un antenato condiviso.

Il modello di trasmissione dell’angioedema vibratorio nella famiglia riportata da Patterson et al. (1972) era coerente con un’eredità autosomica dominante.

Boyden et al. (2016) hanno eseguito scansioni di linkage del DNA di membri di 2 famiglie libanesi con orticaria vibratoria, 1 delle quali era la famiglia originariamente descritta da Epstein e Kidd (1981), e hanno identificato una regione di 2,2 Mb sul cromosoma 19p13 con un punteggio lod combinato di 7,224. Boyden et al. (2016) hanno notato che il gene ADGRE2 si trova all’interno di un aplotipo di 1,7 Mb condiviso dai membri affetti di entrambe le famiglie.

In una famiglia libanese di 3 generazioni con orticaria vibratoria autosomica dominante mappata sul cromosoma 19p13, in cui i membri affetti erano negativi per la mutazione nei geni NLRP3 (606416) e PLCG2 (600220) associati all’orticaria, Boyden et al. (2016) ha eseguito il sequenziamento dell’esoma e ha identificato una mutazione eterozigote missenso nel gene ADGRE2 (C492Y; 606100.0001) che segregato completamente con la malattia e non è stato trovato in 1.105 libanese o 100 controlli israeliani, o in database pubblico variante. L’eterozigosi per la variante C492Y ha segregato perfettamente con la malattia anche tra i 25 membri disponibili della famiglia libanese di 5 generazioni con “orticaria dermodistortiva” precedentemente riportata da Epstein e Kidd (1981), ed è stata trovata nel probando di una terza famiglia libanese con orticaria vibratoria. L’analisi del gene ADGRE2 in 60 pazienti con varie orticarie fisiche sporadiche non ha rivelato mutazioni aggiuntive. L’analisi funzionale ha indicato che la sostituzione C492Y rappresenta una variante ipermorfica, effettuando un guadagno di funzione in ADGRE2 destabilizzando l’interazione inibitoria tra le sue subunità alfa e beta, sensibilizzando così i mastociti alla degranulazione indotta dalle vibrazioni. Boyden et al. (2016) hanno concluso che il fenotipo dell’orticaria vibratoria ereditaria riflette probabilmente un’esagerazione di una normale risposta cellulare alla vibrazione dermica.

Epstein et al. (1981) hanno cercato il linkage della DDU con 18 marcatori; il linkage stretto con 6 di questi è stato escluso. Il punteggio lod positivo più significativo era per i MNS sul cromosoma 4, che aveva un punteggio lod massimo di 1,09 con theta di 0,24.