Lo xenotrapianto clinico è stato diretto all’uso di cellule xenogeniche che non hanno vasculature e non sono soggette a rigetto HAR e AHXR . Le isole porcine sono state trapiantate in primati non umani diabetici e hanno dimostrato che le isole porcine ripristinano il controllo del glucosio e prolungano la sopravvivenza. Cellule neurali fetali suine sono state innestate unilateralmente in pazienti affetti dal morbo di Parkinson e dalla malattia di Huntington e sono stati osservati alcuni miglioramenti clinici. Questi studi clinici di xenotrapianto cellulare hanno dimostrato che la terapia cellulare xenogenica è un approccio promettente per una varietà di malattie e disturbi umani caratterizzati da disfunzione cellulare o morte cellulare per ripristinare la disfunzione degli organi umani di ricezione. Questo perché gli animali di origine come i maiali hanno caratteristiche fisiche o fisiologiche simili a quelle umane e quindi, c’è un’attività fisiologica interspecie e una regolazione metabolica delle cellule xenogeniche trapiantate che si verificano nei tessuti ospiti. Quando i tumori si sviluppano nei tessuti, a causa dell’aumento e della diffusione delle cellule tumorali, potrebbero causare un’insufficienza irreversibile e terminale dei tessuti e degli organi e quando il cancro colpisce un organo vitale come il cervello, il polmone, il fegato e il rene, la funzione dell’organo è compromessa e progredisce fino al fallimento, con conseguente morte. Per esempio, i tumori nel fegato potrebbero indurre i sintomi della cirrosi che avanza, compromettere la funzione epatica e, nella forma più grave, provocare l’insufficienza epatica, causando la morte, quindi il trapianto di fegato è la migliore opzione di trattamento per i pazienti con tumore in stadio iniziale. Quindi, il trapianto di epatociti suini xenogenici in pazienti con cancro al fegato potrebbe ripristinare la funzione epatica parziale.

Come accennato prima, i tumori si sviluppano perché i tessuti sono in lesioni e sviluppano ferite in cui la proliferazione cellulare è potenziata da molteplici fattori di crescita e citochine per aiutare il tessuto si rigenera come che le cellule tumorali dirottare le risposte di guarigione delle ferite per i propri benefici. Cellule tumorali geneticamente ed epigeneticamente alterate con potenziale proliferativo nei siti di lesione, assistite da cellule infiammatorie e fattori di crescita/sopravvivenza dominano i tessuti per crescere come una ferita cronica che non riesce a guarire o una ferita in overhealing. Inoltre, la chirurgia, gli agenti chemioterapici e la radioterapia danneggiano tutti collateralmente i tessuti normali per causare più infiammazione e ferite che potrebbero facilitare la progressione e la diffusione del cancro. Pertanto gli approcci terapeutici che mirano alla guarigione delle ferite e all’infiammazione potrebbero fornire un altro meccanismo d’azione per controllare la crescita del cancro, le metastasi e la risposta alla terapia. La terapia cellulare xenogenica potrebbe fornire tali azioni per promuovere la guarigione delle ferite e ridurre l’infiammazione cronica che favorisce il cancro una volta che sono trapiantati in siti tumorali come fanno gli xenotrapianti di pelle suina sulle ferite.

Immunoterapia sul cancro si basa sul concetto che l’attivazione del sistema immunitario dell’ospite sia da inibitore del checkpoint immunitario anti o cellule T geneticamente modificate potrebbe sradicare i tumori che sfuggono al sistema immunitario. Sia l’immunità innata che quella adattativa sono coinvolte nell’immunosorveglianza del cancro che particolari tipi di cellule immunitarie innate e adattative come i linfociti T, B e natural killer T (NKT), le cellule NK, le cellule dendritiche (DC), le molecole effettrici e le vie di regolazione sono collettivamente funzioni per sopprimere la formazione del tumore. Il processo di immunoediting del cancro è stato coinvolto negli effetti terapeutici delle immunoterapie contro il cancro con inibitori del checkpoint immunitario come CTLA-4, PD-L1, e blocco PD-1, che mirano ai meccanismi di fuga del tumore per invertire lo stato immunosoppressivo dell’ospite. È di grande interesse progettare le strategie terapeutiche che sfruttano il potere dell’immunità per eliminare le cellule tumorali trasformate stimolando le risposte immunitarie antitumorali. I recenti progressi nel sequenziamento genomico e nella bioinformatica hanno delineato le risposte immunitarie antitumorali al cancro con la comprensione della natura dei neoantigeni del cancro che sono espressi esclusivamente nelle e sulle cellule tumorali, generati a causa del progressivo processo mutazionale che guida l’evoluzione del cancro e questi neoantigeni del cancro generano epitopi peptidici presentati dalle cellule DC per indurre il compartimento delle cellule T che riconosce i loro display sui complessi maggiori di istocompatibilità sulla superficie delle cellule maligne e rifiuta le cellule tumorali trasformate. Confrontando i meccanismi molecolari e cellulari delle risposte immunitarie esercitate dall’ospite per rifiutare le cellule tumorali trasformate o rifiutare le cellule xenogene trapiantate, ci sono molte somiglianze. Entrambe le cellule sono considerate dall’organismo ospite come cellule non self da respingere dal corpo con l’immunità innata e adattativa. Senza vascolarizzazione, gli anticorpi anti-xeno nei sieri umani non inducono una risposta anticorpale e portano al rigetto iperacuto, ma invece, le cellule T, le cellule NK e i macrofagi svolgono un ruolo importante nel rigetto delle cellule xenogeniche trapiantate. Queste risposte immunitarie cellulari sugli xenoantigeni svolgono un ruolo più importante negli xenotrapianti cellulari come negli allotrapianti, rispetto agli xenotrapianti di organi solidi. Le risposte delle cellule T xenogeniche coinvolgono la stimolazione delle cellule T del ricevente attraverso la presentazione del peptide dello xenoantigene (sulle molecole di classe II del ricevente) da parte delle cellule presentanti l’antigene del ricevente e sono simili per forza e specificità a una risposta allogenica con il repertorio dei recettori delle cellule T, le interazioni delle molecole accessorie e la produzione di citochine. Il rigetto mediato dalle cellule T xenogeniche è suggerito per coinvolgere l’uccisione delle cellule T citotossiche, le cellule T helper con stimolazione IL-2 o la stimolazione delle cellule T CD4 per attivare l’uccisione cellulare diretta mediata da NK. E il regime di immunosoppressione del blocco della costimolazione delle cellule T è stato utilizzato per lo xenotrapianto di isole suine in primati non umani utilizzando il recettore anti-IL-2 e gli anticorpi anti-CD154. Oltre al rigetto cellulare, le cellule xenogeniche trapiantate sono anche i bersagli delle risposte immunitarie umorali dell’ospite, come la reazione infiammatoria istantanea mediata dal sangue sulle isole suine trapiantate con l’attivazione delle piastrine, la coagulazione e il sistema del complemento e l’infiltrazione dei leucociti, con conseguente perdita delle isole.

Perciò, è possibile che il trapianto di cellule xenogeniche tessuto-specifiche nei tessuti specifici afflitti da tumori induca il rigetto immunitario cellulare e umorale per rigettare le cellule xenogeniche, che contemporaneamente riattivano le risposte immunitarie antitumorali per rigettare i tumori.

Anche se i recenti inibitori del checkpoint immunitario (anticorpi anti-CTLA4 e anti-PD/PD-L1) fanno una svolta significativa nel trattamento dei tumori ricorrenti o metastatici, il tasso di risposta è limitato e alcuni pazienti reattivi sviluppano ancora resistenza e progrediscono. Rispetto agli inibitori del checkpoint immunitario, la nostra strategia di terapia cellulare xenogenica ipotizzata indurrebbe risposte immunitarie di rigetto naturale, compresi tutti gli aspetti dell’immunità innata e adattativa, che possono anche collateralmente riattivare più risposte immunitarie anti-tumorali e ottenere un tasso di risposta più elevato e un controllo del cancro più duraturo. Al contrario, gli inibitori del checkpoint immunitario prendono di mira artificialmente e bloccano una specifica via immunitaria inibitoria, che può risultare in un trattamento non responsivo nei pazienti con tumori privi di espressione della molecola checkpoint come PD-L1, e il fallimento nei pazienti che sviluppano resistenza. Inoltre, le cellule xenogeniche normali e funzionali sono trapiantate in organi cancerosi, che possono migliorare le funzioni fisiologiche dei pazienti, ma per il blocco del checkpoint immunitario, poiché la via immunitaria inibitoria è artificialmente e specificamente bloccata dagli anticorpi, l’immunità disregolata potrebbe causare una grande varietà di eventi avversi legati all’immunoterapia nei pazienti che vanno dal lieve al grave pericolo di vita .

Prima dell’applicazione clinica, gli studi preclinici sugli animali possono essere utilizzati per valutare l’efficacia e la sicurezza della terapia cellulare xenogenica sul cancro per suggerire la dose, la via di somministrazione e i possibili meccanismi di azione e prevedere i possibili eventi avversi. Modellare il cancro nei topi è avanzato per permettere ai ricercatori di studiare il complesso processo di sviluppo e progressione del cancro e testare nuove terapie con approcci come l’innesto di topi con linee di cellule tumorali o espianti, utilizzando agenti cancerogeni chimici e virali per indurre tumori, e producendo topi geneticamente modificati che sviluppano tumori. Questi modelli murini di cancro possono essere utilizzati negli studi preclinici per valutare gli effetti del trapianto cellulare xenogenico per determinare l’efficacia e i cambiamenti patobiologici nei tumori per indagare i destini e le azioni delle cellule xenogeniche trapiantate sui tumori.